Алирокумаб

ФТГ
Ингибитор протеиновой конгвертазы субтилизин-кексина типа 9-моноклональное антитело
Входит в перечни
ЖНВЛП

Фармдействие

Фармакодинамика.

В исследованиях в условиях in vitro алирокумаб НЕ вызывал Fc-опосредованную эффекторную функциональную активность (антителозависимую клитиноопосередковану токсичность и комплементзалежну цитотоксичность) как при наличии, так и при отсутствии PCSK9; кроме этого, при связывании алирокумабу с PCSK9 не наблюдалось образования никаких растворимых иммунных комплексов, способных к связыванию белков системы комплемента.

Педиатрическая популяция. Европейское агентство лекарственных средств освободило производителя от обязательства предоставить результаты исследований по изучению применения препарата Пралуент для лечения повышенного уровня холестерина в одной или в нескольких подгруппах педиатрической популяции (информация по применению препарата детям приведена в разделе «Способ применения и дозы») .

Европейское агентство лекарственных средств освободило производителя от обязательства предоставить результаты исследований по изучению применения препарата Пралуент для лечения смешанной дислипидемии во всех подгруппах педиатрической популяции (информация по применению препарата детям приведена в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Абсорбция. После подкожного введения алирокумабу в дозе от 50 до 300 мг медиана времени до достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (t max ) составляла 3-7 дней.Фармакокинетические показатели алирокумабу после однократного подкожного введения в дозе 75 мг в область живота, плеча и бедра были подобными. Биодоступность алирокумабу после подкожного введения составляла примерно 85% согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа. Равновесная концентрация достигалась после введения 2-3 доз с примерно 2-кратным коэффициентом кумуляции.

Распределение. После введения объем распределения составляет приблизительно от 0,04 до 0,05 л / кг, что указывает на то, что распределение алирокумабу осуществляется главным образом через систему кровообращения.

Метаболизм. Специальные исследования метаболизма не проводилось, поскольку алирокумаб является белком. Предполагается, что алирокумаб расщепляется до низкомолекулярных пептидов и отдельных аминокислот.

Вывод. Выявлено два пути вывода алирокумабу. При низких концентрациях выведения препарата преимущественно осуществляется через насыщаемая связывания с мишенью (PCSK9), а при высоких концентрациях вывода алирокумабу осуществляется главным образом ненасыщаемой протеолитическим путем.

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа медиана воображаемого периода полувыведения алирокумабу при равновесных концентрациях находилась в пределах от 17 до 20 дней у пациентов, получавших алирокумаб качестве монотерапии путем подкожного введения в дозе или 75 мг каждые 2 недели, или 150 мг каждые 2 недели. При одновременном применении с статинами медиана воображаемого периода полувыведения алирокумабу составляла 12 дней.

Линейность / нелинейность. При 2-кратном увеличении дозы с 75 мг до 150 мг каждые 2 недели наблюдалось несколько больше, чем дозопропорцийне, увеличение общей концентрации алирокумабу (2,1-2,7-кратное увеличение).

Особые популяции пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Согласно результатам анализа фармакокинетических показателей корреляция возраста пациента с экспозицией алирокумабу при равновесных концентрациях была незначительной, без влияния на эффективность или безопасность препарата.

Пол. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа пол пациента не влияла на фармакокинетические показатели алирокумабу.

Расовая принадлежность. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа расовая принадлежность не влияла на фармакокинетические показатели алирокумабу. После однократного подкожного введения алирокумабу в дозе от 100 мг до 300 мг значимой различия между его экспозициями у здоровых добровольцев японской национальности и представителей европеоидной расы не было.

Масса тела. Масса тела была определена в окончательной популяционного фармакокинетического модели как одно значимое ковариата, что влияет на фармакокинетические показатели алирокумабу.Экспозиция алирокумабу (AUC 0-14d ) при равновесных концентрациях при обеих схемах дозирования (75 и 150 мг каждые 2 недели) была снижена на 29% и 36% у пациентов с массой тела более 100 кг по сравнению с пациентами с массой тела в пределах от 50 кг до 100 кг. Однако это не обусловливало клинически значимых различий в снижении уровней холестерина ЛПНП.

Нарушение функции печени. В исследовании I фазы после однократного подкожного введения в дозе 75 мг фармакокинетические профили алирокумабу у пациентов с легкой и умеренным нарушением функции печени были подобны фармакокинетических профилей у лиц с нормальной функцией печени. Данных о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Нарушение функции почек. Поскольку нет данных о том, что моноклональные антитела выводятся почками, считается, что функция почек не влияет на фармакокинетические показатели алирокумабу.Результаты популяционных фармакокинетических анализов показали, что экспозиция алирокумабу (AUC 0-14d ) при равновесных концентрациях при обеих схемах дозирования (75 и 150 мг каждые 2 недели) была увеличена на 22-35% и 49-50% у пациентов с легкой и умеренной нарушением функции почек соответственно по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Наиболее вероятной причиной различий в фармакокинетических показателях различный распределение показателей массы тела и возраста - двух ковариат, которые влияют на экспозицию алирокумабу, - у пациентов, принадлежащих к разным категориям функции почек. Данные по применению препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек ограничены; у таких пациентов экспозиция алирокумабу была примерно в 2 раза выше по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.

Связь между фармакокинетикой и фармакодинамики. Фармакодинамическая эффект алирокумабу по снижению уровня холестерина ЛПНП является косвенным и опосредованный через связывание с PCSK9.До достижения целевого насыщения наблюдается зависящее от концентрации снижение свободной PCSK9 и холестерина ЛПНП. После насыщаемая связывания PCSK9 дальнейшее увеличение концентраций алирокумабу не приводит к дальнейшему снижению уровня холестерина ЛПНП, однако при этом наблюдается удлинение эффекта снижения уровня холестерина ЛПНП.

Доклинические данные по безопасности. Доклинические данные свидетельствуют об отсутствии особой опасности для человека, что подтверждается результатами оценки фармакологической безопасности и токсичности при применении многократных доз препарата.

Исследование токсического воздействия на репродуктивную систему у животных показали, что алирокумаб, подобно другим антител IgG, проникает через плацентарный барьер.

Побочных эффектов на суррогатные маркеры фертильности (таких как Эстральный цикл, объем яичек, объем эякулята, подвижность сперматозоидов или общее количество сперматозоидов в эякуляте) у животных обнаружено не было; в одном исследовании токсического воздействия у животных не было выявлено также связанных с алирокумабом патоанатомичних или гистопатологичних изменений тканей репродуктивной системы.

У животных побочных воздействий на рост или развитие плода не выявлено. Токсического воздействия на материнский организм у беременных самок обезьян не было обнаружено при системной экспозиции, в 81 раз превышала экспозицию у человека при применении препарата в дозе 150 мг каждые 2 недели.Однако токсическое воздействие на материнский организм наблюдался у беременных самок крыс при системной экспозиции, в пересчете примерно в 5,3 раза превышала экспозицию у человека при применении препарата в дозе 150 мг каждые 2 недели (для пересчета была использована экспозиция, измеренная у небеременных самок животных в течение 5-недельного исследования токсического воздействия).

У потомства животных, подвергалось воздействию высоких доз алирокумабу еженедельно в течение всего периода беременности, отмечалась более слабая вторичная иммунный ответ на антигенную стимуляцию, чем у потомства животных контроля. Никаких других доказательных данных по иммунной дисфункции у потомства, связанной с алирокумабом, нет.

Показания

Взрослым пациентам с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) или смешанной дислипидемией в качестве дополнительной терапии к диете.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Период беременности и кормления грудью. 

Возраст до 18 лет.

Дозирование

Дозировки. Перед началом применения  нужно исключить вторичные причины гиперлипидемии или смешанной дислипидемии (например нефротический синдром, гипотиреоз).

Начальная доза составляет 75 мг, вводимый подкожно один раз каждые 2 недели. Для пациентов, которым необходимо более значительное снижение холестерина ЛПНП (> 60%), начальная доза препарата может составлять 150 мг, вводимый подкожно один раз каждые 2 недели.

Доза может быть подобрана индивидуально, с учетом таких параметров пациента, как исходный уровень холестерина ЛПНП, цель терапии и ответ на лечение. Оценку уровней липидов можно провести через 4 недели после начала лечения или титрования его дозы, когда, как правило, достигаются равновесные концентрации холестерина ЛПНП, и в соответствии с результатами откорректировать дозу препарата (провести титрование с повышением или с уменьшением дозы).Пациенты должны получать самую низкую дозу, которая необходима для достижения желаемого снижения уровней холестерина ЛПНП.

Если введение дозы было пропущено, инъекцию нужно сделать как можно быстрее, после чего следующую дозу следует вводить через две недели от даты последней инъекции.

Особые популяции пациентов.

Педиатрическая популяция. Безопасность и эффективность  для детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные по этому поводу отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозирования при применении у пациентов пожилого возраста не требуется.

Нарушение функции печени. Пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Данных о применении у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Нарушение функции почек. Пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Данные по применению пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек ограничены (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Масса тела. Коррекция дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется.

Способ применения. 

Обычно предназначен для подкожного введения.

Вводится в виде подкожной инъекции в область бедра, живота или плеча.

Рекомендуется менять место инъекции при каждом введении.

Инъекцию  не следует осуществлять в участки активного заболевания или поражения кожи, такого как солнечные ожоги, кожные высыпания, воспалительные процессы или кожные инфекции.

Не следует вводить одновременно с другими инъекционными лекарственными средствами в одно место для ввода.

Инъекцию может осуществлять либо сам пациент, или лицо, ухаживающее за пациентом, после предоставления медицинским работником инструкции по правильной технике проведения подкожной инъекции.

Взаимодействие

Влияние алирокумабу на другие лекарственные средства. Поскольку алирокумаб является биологическим лекарственным средством, ни фармакокинетического влияния алирокумабу на другие лекарственные средства и никакого влияния на ферменты цитохрома Р450 не ожидается.

Влияние других лекарственных средств на алирокумаб. Известно, что статины и другие средства, которые влияют на уровень липидов, увеличивают выработку белка PCSK9 (пропротеинова конвертаза субтилизин-кексинового типа 9), что является мишенью для алирокумабу. Это приводит к увеличению мишень-опосредованного клиренса и снижение системной экспозиции алирокумабу. По сравнению с монотерапией алирокумабом при одновременном применении со статинами, эзетимиба и фенофибратом экспозиция алирокумабу ниже примерно на 40%, 15% и 35% соответственно. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП поддерживается в течение периода между приемами алирокумабу при его применении каждые две недели.

Особые указания

Меры предосторожности перед применением препарата. Перед применением нужно нагреть до комнатной температуры, после чего следует как можно быстрее сделать инъекцию.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данных о применении беременным женщинам нет. Алирокумаб является препаратом рекомбинантных антител IgG1, в связи с чем предполагается, что он проходит через плацентарный барьер. 

Применение во время беременности противопоказано.

Кормления грудью. Неизвестно, алирокумаб проникает в грудное молоко. Человеческий иммуноглобулин G (IgG) выводится в грудное молоко, особенно в молозиво, противопоказано женщинам, которые кормят грудью. Поскольку влияние алирокумабу на младенцев, вскармливаемых грудным молоком, неизвестный, нужно принять решение о прекращении кормления грудью или отмене в течение этого периода.

Фертильность . Данных о побочных воздействий на фертильность человека нет.

Влияние  на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами отсутствует или незначительна.

Список торговых наименований