Акситиниб

Акситиниб относится к препаратам 2-го поколения таргетной (специфической, целевой) терапии рака. Селективный ингибитор тирозинкиназы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов VFGFR-1, VЕGFR-2 и VEGFR-3. Эти рецепторы участвуют в патологическом опухолевом росте, метастазировании опухолей и онкологическом ангиогенезе. После связывания препарата с этими рецепторами блокируется важный путь, называемый VEGF-опосредованной пролиферацией, способствующий росту кровеносных сосудов внутри опухоли, таким образом тормозится ее развитие и метастатический процесс.

В 2010 году подтверждена значительно большая эффективность препарата у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком по сравнению с сорафенибом.

Фармакокинетика

Период полувыведения акситиниба из плазмы крови варьирует от 2,5 до 6,1 ч. При двукратном приеме акситиниба в дозе 5 мг его кумулирование в два раза больше, чем при однократном приеме 10 мг в сутки.

Максимальная концентрация в плазме 27,8 нг/мл отмечается через 4 ч после приема. Акситиниб может приниматься вне зависимости от приема пищи: экспозиция уменьшается лишь на 10 % при приеме с жирной пищей, на 19 % с высококалорийной пищей.

Средние значения максимальной концентрации и площади под кривой "концентрация-время" (AUC) возрастают пропорционально повышению дозы акситиниба в диапазоне доз от 5 мг до 10 мг. Связывание акситиниба с плазменными белками in vitro около 99 %, в основном с альбумином.

Скорость фильтрации акситиниба - 38 л/ч. Объем распределения - 160 л. Акситиниб преимущественно метаболизируется в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. 30-60 % введенной дозы акситиниба выводится через кишечник, 23 % с мочой. 12 % дозы акситиниба выводится в неизменном виде только с фекалиями: с мочой выводятся его метаболиты: сульфоксидный и N-глюкуронидный. Эти метаболиты обладают, соответственно, в 400 и 8000 раз меньшей активностью по сравнению с неизмененным акситинибом.

Распространенный почечно-клеточный рак.

- повышенная чувствительность к препарату;

- тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью);

- артериальные тромбоэмболии в последние 12 месяцев;

- венозные тромбоэмболии в последние 6 месяцев;

- язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки с эпизодами желудочно-кишечного кровотечения в анамнезе;

- беременность и период грудного вскармливания (категория действия на плод по FDA - D);

- детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не исследовались).

Рекомендуемая стартовая доза - 5 мг внутрь 2 раза в день, независимо от приёма пищи.

Если в течение 2-х недель нет значимых побочных эффектов, а также сохраняется нормальное артериальное давление без приёма антигипертензивных препаратов, доза увеличивается до 7 мг 2 раза в сутки.

В дальнейшем увеличение дозы возможно до 10 мг 2 раза в сутки.

В случае развития побочных реакций дозу снижают до 3 мг, затем до 2 мг 2 раза в сутки.

Максимальная суточная доза - 20 мг. Максимальная разовая доза - 10 мг.

Применение у пожилых пациентов

Недостаточно изучено. В клинических исследованиях 34 % пациентов были старше 65 лет. Не замечено значительных различий в безопасности и эффективности акситиниба у молодых и пожилых больных. Корректировка дозы проводится на общих основаниях.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: гипертензия (40 %), тромбоз глубоких вен, транзиторная ишемическая атака (1 %).

Со стороны ЦНС: головокружение, недомогание, головная боль.

Дерматологические: сыпь, выпадение волос.

Со стороны органов чувств: дисфония, дисгевзия.

Со стороны ЖКТ: диарея, тошнота, рвота, запоры, стоматиты, боль в животе, геморроидальные кровотечения (2 %).

Со стороны мочеполовой системы: протеинурия (11 %), гематурия (2 %).

Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка, кровохарканье.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Другие побочные эффекты: синдром ладонно-подошвенной дизестезии (эритематозные высыпания на ладонях и подошвах).

Препарат практически не взаимодействует с пищей.

Ингибиторы изоферментов CYP3A4/5, (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин) вызывают примерно двукратное повышение плазменной концентрации акситиниба. При невозможности их отмены, необходимо вдвое снизить дозу препарата.

Индукторы CYP3A4/5 (рифампицин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал) значительно снижают плазменную концентрацию акситиниба. Избегать совместного назначения этих препаратов с акситинибом.

С осторожностью

Артериальная гипертензия.

Пациенты с повышенным риском тромбоэмболических осложнений. Имеется 2 случая фатальной тромбоэмболии на фоне приема акситиниба. Не проводилось исследований в группе больных с перенесенной тромбоэмболией.

Нарушение функции почек, клиренс креатинина менее 15 мл/мин.

Нарушение функции печени: применять с подбором дозы у пациентов класса А и B по шкале Чайлд-Пью.

Кроме того, нужно соблюдать осторожность при назначении акситиниба пациентам с дефицитом или непереносимостью лактозы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Пациенты с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе: возможна перфорация язвы, поэтому необходим периодический мониторинг симптомов.

Беременность и лактация

Категория действия на плод по FDA - D. Хорошо контролируемых исследований действия акситиниба на плод не проводилось. При применении у беременных возможен вред для плода (тератогенное, фетотоксическое действие в экспериментах на мышах). Женщинам детородного возраста, принимающим акситиниб, рекомендовано воздержаться от беременности.

Лактация: нет данных о способности препарата проникать в грудное молоко. Вследствие потенциальных побочных эффектов рекомендуется прекратить кормление грудью на период приема препарата.

Передозировка

Головокружение, тошнота, гипертонический криз, кровохарканье.

Лечение: временная отмена препарата, поддерживающая и симптоматическая терапия.

Особые указания

Пациентам с печеночной недостаточностью (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) необходимо двукратное снижение дозы препарата.

Обязателен постоянный мониторинг артериального давления, особенно в первые недели приема препарата. Гипертонический криз развивается примерно у 1 % пациентов.

Препарат отменяется за 24 часа до запланированного хирургического вмешательства.