Акситиниб
Фармдействие
Акситиниб относится к препаратам 2-го поколения таргетной (специфической, целевой) терапии рака. Селективный ингибитор тирозинкиназы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов VFGFR-1, VЕGFR-2 и VEGFR-3. Эти рецепторы участвуют в патологическом опухолевом росте, метастазировании опухолей и онкологическом ангиогенезе. После связывания препарата с этими рецепторами блокируется важный путь, называемый VEGF-опосредованной пролиферацией, способствующий росту кровеносных сосудов внутри опухоли, таким образом тормозится ее развитие и метастатический процесс.
В 2010 году подтверждена значительно большая эффективность препарата у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком по сравнению с сорафенибом.
Фармакокинетика
Период полувыведения акситиниба из плазмы крови варьирует от 2,5 до 6,1 ч. При двукратном приеме акситиниба в дозе 5 мг его кумулирование в два раза больше, чем при однократном приеме 10 мг в сутки.
Максимальная концентрация в плазме 27,8 нг/мл отмечается через 4 ч после приема. Акситиниб может приниматься вне зависимости от приема пищи: экспозиция уменьшается лишь на 10 % при приеме с жирной пищей, на 19 % с высококалорийной пищей.
Средние значения максимальной концентрации и площади под кривой "концентрация-время" (AUC) возрастают пропорционально повышению дозы акситиниба в диапазоне доз от 5 мг до 10 мг. Связывание акситиниба с плазменными белками in vitro около 99 %, в основном с альбумином.
Скорость фильтрации акситиниба - 38 л/ч. Объем распределения - 160 л. Акситиниб преимущественно метаболизируется в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. 30-60 % введенной дозы акситиниба выводится через кишечник, 23 % с мочой. 12 % дозы акситиниба выводится в неизменном виде только с фекалиями: с мочой выводятся его метаболиты: сульфоксидный и N-глюкуронидный. Эти метаболиты обладают, соответственно, в 400 и 8000 раз меньшей активностью по сравнению с неизмененным акситинибом.
Показания
Распространенный почечно-клеточный рак.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к препарату;
- тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью);
- артериальные тромбоэмболии в последние 12 месяцев;
- венозные тромбоэмболии в последние 6 месяцев;
- язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки с эпизодами желудочно-кишечного кровотечения в анамнезе;
- беременность и период грудного вскармливания (категория действия на плод по FDA - D);
- детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не исследовались).
Дозирование
Рекомендуемая стартовая доза - 5 мг внутрь 2 раза в день, независимо от приёма пищи.
Если в течение 2-х недель нет значимых побочных эффектов, а также сохраняется нормальное артериальное давление без приёма антигипертензивных препаратов, доза увеличивается до 7 мг 2 раза в сутки.
В дальнейшем увеличение дозы возможно до 10 мг 2 раза в сутки.
В случае развития побочных реакций дозу снижают до 3 мг, затем до 2 мг 2 раза в сутки.
Максимальная суточная доза - 20 мг. Максимальная разовая доза - 10 мг.
Применение у пожилых пациентов
Недостаточно изучено. В клинических исследованиях 34 % пациентов были старше 65 лет. Не замечено значительных различий в безопасности и эффективности акситиниба у молодых и пожилых больных. Корректировка дозы проводится на общих основаниях.
Побочные эффекты
Со стороны сердечно-сосудистой системы: гипертензия (40 %), тромбоз глубоких вен, транзиторная ишемическая атака (1 %).
Со стороны ЦНС: головокружение, недомогание, головная боль.
Дерматологические: сыпь, выпадение волос.
Со стороны органов чувств: дисфония, дисгевзия.
Со стороны ЖКТ: диарея, тошнота, рвота, запоры, стоматиты, боль в животе, геморроидальные кровотечения (2 %).
Со стороны мочеполовой системы: протеинурия (11 %), гематурия (2 %).
Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка, кровохарканье.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.
Другие побочные эффекты: синдром ладонно-подошвенной дизестезии (эритематозные высыпания на ладонях и подошвах).
Взаимодействие
Препарат практически не взаимодействует с пищей.
Ингибиторы изоферментов CYP3A4/5, (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин) вызывают примерно двукратное повышение плазменной концентрации акситиниба. При невозможности их отмены, необходимо вдвое снизить дозу препарата.
Индукторы CYP3A4/5 (рифампицин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал) значительно снижают плазменную концентрацию акситиниба. Избегать совместного назначения этих препаратов с акситинибом.
Особые указания
С осторожностью
Артериальная гипертензия.
Пациенты с повышенным риском тромбоэмболических осложнений. Имеется 2 случая фатальной тромбоэмболии на фоне приема акситиниба. Не проводилось исследований в группе больных с перенесенной тромбоэмболией.
Нарушение функции почек, клиренс креатинина менее 15 мл/мин.
Нарушение функции печени: применять с подбором дозы у пациентов класса А и B по шкале Чайлд-Пью.
Кроме того, нужно соблюдать осторожность при назначении акситиниба пациентам с дефицитом или непереносимостью лактозы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Пациенты с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе: возможна перфорация язвы, поэтому необходим периодический мониторинг симптомов.
Беременность и лактация
Категория действия на плод по FDA - D. Хорошо контролируемых исследований действия акситиниба на плод не проводилось. При применении у беременных возможен вред для плода (тератогенное, фетотоксическое действие в экспериментах на мышах). Женщинам детородного возраста, принимающим акситиниб, рекомендовано воздержаться от беременности.
Лактация: нет данных о способности препарата проникать в грудное молоко. Вследствие потенциальных побочных эффектов рекомендуется прекратить кормление грудью на период приема препарата.
Передозировка
Головокружение, тошнота, гипертонический криз, кровохарканье.
Лечение: временная отмена препарата, поддерживающая и симптоматическая терапия.
Особые указания
Пациентам с печеночной недостаточностью (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) необходимо двукратное снижение дозы препарата.
Обязателен постоянный мониторинг артериального давления, особенно в первые недели приема препарата. Гипертонический криз развивается примерно у 1 % пациентов.
Препарат отменяется за 24 часа до запланированного хирургического вмешательства.
Список торговых наименований
Приведенная научная информация, содержащая описание активных веществ лекарственных препаратов, является обобщающей. Содержащаяся на сайте информация не должна быть использована для принятия самостоятельного решения о возможности применения представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.
