Эртапенем

Бета-лактамный антибиотик, бактерицидная активность которого обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки и опосредована его связыванием с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). У Escherichia coli он проявляет сильное сродство к ПСБ 1 альфа, 1 бета, 2, 3, 4 и 5, причем предпочтительно к ПСБ 2 и 3. Эртапенем обладает значительной устойчивостью к гидролизу бета-лактамазами большинства классов, включая пенициллиназы, цефалоспориназы и бета-лактамазы расширенного спектра, но не металло-бета-лактамазы. Активен в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу; метициллиноустойчивые стафилококки устойчивы), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes; аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis; анаэробные микроорганизмы: Bacteroides fragilis и др. виды группы Bacteroides, Clostridium spp. (кроме Clostridium diffi cile), Eubacter spp., Peptostreptococcus spp., Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella spp. Клиническая значимость следующих данных о величинах МПК, полученных in vitro, неизвестна: при МПК менее 2 мкг/мл активен в отношении большинства (более 90%) штаммов микроорганизмов рода Streptococcus, включая Streptococcus pneumoniae, при концентрации менее 4 мкг/мл - в отношении большинства (более 90%) штаммов Haemophilus spp. и при концентрации менее 4 мкг/мл - против большинства (более 90%) аэробных и факультативных анаэробных грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus spp., коагулазонегативные чувствительные к метициллину (метициллиноустойчивые стафилококки устойчивы), Streptococcus pneumoniae (пенициллиноустойчивые), Streptococci viridans. Многие штаммы микроорганизмов, обладающих мультирезистентностью к др. антибиотикам, например пенициллинам, цефалоспоринам (в т.ч. III поколения) и аминогликозидам, чувствительны к препарату: аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы [Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, продуцирующая ESBLs (бета-лактамазы расширенного спектра действия) Escherichia coli, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, продуцирующие ESBLs, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens]; анаэробные микроорганизмы - Fusobacterium spp. Устойчивы многие штаммы Enterococcus faecalis и большинство штаммов Enterococcus faecium, метициллин-резистентные стафилококки.

Фармакокинетика

Хорошо абсорбируется после в/м введения. Биодоступность - 92%. После в/м введения 1 г/сут TCmax - 2 ч. Активно связывается с белками плазмы; связь уменьшается по мере повышения его концентрации в плазме: примерно с 95% при концентрации менее 100 мкг/мл и до 85% при концентрации 300 мкг/мл. В диапазоне доз от 0.5 до 2 г AUC увеличивается почти прямо пропорционально дозе. После многократного в/в введения доз в диапазоне от 0.5 до 2 г в день или в/м введения по 1 г в день кумуляции не наблюдается. Концентрация эртапенема в грудном молоке кормящих женщин после последнего в/в введения 1 г составляет в последний день лечения (через 5-14 дней после родов) менее 0.38 мкг/ мл, к 5 дню после прекращения лечения не определяется или определяется в следовых количествах (менее 0.13 мкг/мл). Около 6% метаболизируется путем гидролиза бета-лактамного кольца с образованием неактивного метаболита (с незамкнутым кольцом). Около 80% препарата выводится с мочой (38% - в неизмененном виде, около 37% - в виде метаболита), 10% - с фекалиями. T1/2 - 4 ч. Концентрация эртапенема у пожилых пациентов после в/в введения дозы 1 и 2 г незначительно выше (приблизительно на 39 и 22% соответственно), чем у более молодых. Фармакокинетика эртапенема у детей и у больных с печеночной недостаточностью не изучалась. В связи с небольшой интенсивностью его метаболизма в печени можно ожидать, что нарушение функции печени не должно влиять на фармакокинетику. После однократного в/в введения 1 г эртапенема AUC у больных с легкой ХПН (КК 60-90 мл/мин) не изменяется; с умеренной ХПН (КК 31-59 мл/мин) увеличивается приблизительно в 1.5 раза; с тяжелой ХПН (КК 5-30 мл/мин) увеличивается приблизительно в 2.6 раза; с терминальной стадией ХПН (КК менее 10 мл/мин) AUC увеличивается примерно в 2.9 раза. После однократного в/в введения разовой дозы 1 г эртапенема непосредственно перед сеансом гемодиализа около 30% введенной дозы определяется в диализате.

Тяжелые и средней тяжести инфекции, вызванные чувствительными штаммами микроорганизмов (в т.ч. для стартовой эмпирической антибактериальной терапии до получения результатов определения чувствительности бактериальных возбудителей):
абдоминальные инфекции,
инфекции кожи и подкожной клетчатки (в т.ч. инфекции нижних конечностей при сахарном диабете),
внебольничная пневмония,
инфекции мочевыделительной системы (в т.ч. пиелонефрит),
острые инфекции органов малого таза (в т.ч. послеродовой эндометрит, септический аборт и послеоперационные инфекции),
бактериальная септицемия.

Гиперчувствительность (в т.ч. к др. бета-лактамным антибиотикам), детский возраст до 3 мес. При использовании лидокаина гидрохлорида в качестве растворителя при в/м введении: гиперчувствительность к амидным местноанестезирующим ЛС, тяжелая артериальная гипотензия, нарушение внутрисердечной проводимости.
С осторожностью. Беременность, период лактации.

В/в инфузионно (в течение 30 мин), в/м. Доза для взрослых и детей старше 13 лет - 1 г, кратность введения - 1 раз в сутки. Дети с 3 мес до 12 лет - 15 мг/кг, разделенная на 2 введения (но не более 1 г/сут). В/м введение может использоваться как альтернатива в/в инфузии. Курс лечения - 3-14 дней, в зависимости от тяжести заболевания и вида возбудителя. При наличии клинического улучшения допустим переход на последующую адекватную пероральную противомикробную терапию. Пациенты с ХПН: при КК более 30 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. При КК менее или равном 30 мл/мин, в т.ч. пациенты, находящиеся на гемодиализе, - 500 мг/сут.
Пациентам, находящимся на гемодиализе при введении суточной дозы 500 мг в ближайшие 6 ч перед сеансом гемодиализа необходимо дополнительно ввести 150 мг препарата после него. Если препарат вводится более чем за 6 ч до гемодиализа, введения дополнительной дозы не требуется. В настоящее время нет достаточных данных по оптимальному режиму дозирования у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или гемофильтрации.
Пациентам с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Приготовление раствора для в/в инфузии: содержимое флакона разводят 10 мл 0.9% раствора NaCl или воды для инъекций, встряхивают. Полученный раствор из флакона добавляют в 50 мл 0.9% раствор NaCl. Введение препарата должно быть выполнено в течение 6 ч после разведения. Приготовление раствора для в/м инъекции: содержимое флакона растворяют в 3.2 мл 1-2% раствора лидокаина, встряхивают до полного растворения, после чего раствор сразу же набирают в шприц и вводят глубоко в/м. Приготовленный раствор для в/м введения должен быть использован в течение 1 ч.

Частые (1-10%): головная боль, постинфузионный флебит/тромбофлебит, диарея, тошнота, рвота.
Редкие (0.1-1%): головокружение, слабость/утомляемость, сонливость, бессонница, судороги, спутанность сознания; снижение АД; диспноэ; кандидоз слизистой оболочки полости рта, псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium diffi cile (часто проявляющийся диареей), сухость во рту, диспепсия (в т.ч. запор, отрыжка кислым содержимым), анорексия, боль в животе, извращение вкуса; кожная сыпь (в т.ч. эритематозная, крапивница), зуд кожи; вагинальный кандидоз (вагинальный зуд), отеки, лихорадка, боль в груди.
Аллергические и анафилактические реакции (чаще у лиц, имеющих в анамнезе поливалентную аллергию, в т.ч. на пенициллин и др. бета-лактамные антибиотики), суперинфекция.
Лабораторные показатели: часто - повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ и тромбоцитоз, менее часто - повышение прямого, непрямого и общего билирубина, частичного тромбопластинового времени, эозинофилия, моноцитоз, гиперкреатининемия и гипергликемия; снижение количества сегментоядерных нейтрофилов и лейкопения, снижение гематокрита и Hb, тромбоцитопения; бактериурия, повышение азота мочевины в сыворотке, эпителиальных клеток в моче, эритроцитурия.
Передозировка. Симптомы: случайное введение до 3 г/сут не приводило к клинически значимым нежелательным явлениям.
Лечение: отмена препарата, поддерживающее. Гемодиализ эффективен, однако опыта по его применению при передозировке не имеется.

Не использовать в качестве растворителя растворы, содержащие декстрозу.
При совместном назначении с препаратами, блокирующими канальцевую секрецию, коррекции режима дозирования не требуется. Не влияет на метаболизм ксенобиотиков, опосредованный шестью основными изоферментами цитохрома P450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4.
Взаимодействие с ЛС, обусловленное ингибированием канальцевой секреции, нарушением связывания с P-гликопротеином или изменением интенсивности микросомального окисления, маловероятно.

Возможно развитие псевдомембранозного колита, выраженность которого может варьировать от легкого до опасного для жизни, поэтому необходимо иметь в виду возможность его развития у пациентов с диареей.
При в/м введении необходимо избегать случайного введения в кровеносный сосуд.