Зипрасидон

Антипсихотическое средство (нейролептик). Обладает высоким сродством к дофаминовым D2 рецепторам и значительно более выраженным сродством к серотониновым 5-HT2A рецепторам; взаимодействует также с серотониновыми 5-HT2C, 5-HT1A и 5-HT1D рецепторами. Обладает умеренным сродством к нейрональным переносчикам серотонина и норадреналина, а также к H1-гистаминовым и альфа1-адренорецепторам (с чем связывают развитие сонливости и ортостатической гипотензии). Практически не взаимодействует с м-холинорецепторами. Антипсихотическая активность препарата частично обусловлена блокадой допаминергических и серотониновых рецепторов. Серотонинергическая активность зипрасидона и его влияние на обратный захват нейротрансмиттеров в нейронах связывают с антидепрессивной активностью. Блокада 5-HT1A рецепторов обусловливает анксиолитические эффекты. Мощный антагонизм к 5-HT2C рецепторам определяет антипсихотическую активность. Степень блокады серотониновых 5-HT2A рецепторов через 12 ч после однократного приема препарата внутрь в дозе 40 мг - 80%, a D2-рецепторов - 50%.

Фармакокинетика

При применении зипрасидона внутрь во время еды TCmax - 6-8 ч, при в/м введении - 1ч. Фармакокинетика линейная при приеме доз от 40 до 80 мг 2 раза в сутки после еды. Абсолютная биодоступность после приема внутрь 20 мг после еды - 60%, при в/м введении - 100%. При приеме натощак всасывание снижается на 50%. Прием препарата 2 раза в сутки приводит к достижению равновесного состояния в течение 3 дней. Продолжительность удерживания равновесного состояния зависит от дозы. Связь с белками - 99%. Клиренс при в/в введении - 7.5 мл/мин/кг, объем распределения - 1.5 л/кг. В значительной степени метаболизируется с образованием 4 основных метаболитов - бензизотиазол-пиперазин сульфоксида, бензизотиазолпиперазин сульфона, зипрасидона сульфоксида и S-метилдигидрозипразидона. CYP3A4 катализирует окислительное превращение зипрасидона. S-метилдигидрозипразидон образуется в результате двух реакций, катализируемых альдегидоксидазой и тиолметилтрансферазой. Зипрасидон, S-метилдигидрозипразидон и зипрасидона сульфоксид обладают сходными свойствами, которые могут обусловить удлинение интервала Q-T. S-метилдигидрозипрасидон выводится главным образом с калом, а также подвергается дальнейшему метаболизму с участием CYP3A4. Зипрасидон сульфоксид выводится почками, также метаболизируется с участием CYP3A4. Конечный T1/2 - 6.6 ч. Примерно 20% дозы выводится с мочой и примерно 66% - с калом; в неизмененном виде с мочой и калом выводится менее 1 и 4% соответственно. Доля неизмененного зипрасидона от общей концентрации препарата и его метаболитов в сыворотке составляет около 44%. Назначение кетоконазола в дозе 400 мг/сут (ингибитора CYP3А4) приводит к увеличению концентрации зипрасидона в сыворотке крови на 40%, S-метилдигидрозипразидона - на 55%. Дополнительного удлинения интервала Q-T не отмечено. У больных с легким и умеренным нарушением функции печени (Чайлд-Пьюг А и В) на фоне цирроза печени сывороточные концентрации зипрасидона после приема внутрь увеличиваются на 30%, а конечный T1/2 - на 2 ч.

Шизофрения и подобные ей психические расстройства (лечение и профилактика обострений),
купирование психомоторного возбуждения у больных шизофренией (в/м).

Гиперчувствительность, удлинение интервала Q-T (в т.ч. врожденный синдром удлиненного интервала Q-T), инфаркт миокарда (острая и подострая стадия), декомпенсированная ХСН, аритмия, требующая приема антиаритмических ЛС Iа и III класса, беременность, период лактации, возраст до 18 лет.
С осторожностью. Пожилой возраст (старше 65 лет), тяжелая печеночная недостаточность (опыт применения отсутствует); почечная недостаточность, судороги в анамнезе, брадикардия, нарушение электролитного баланса, применение с др. ЛС, удлиняющими интервал Q-T.

Внутрь, в/м.
Внутрь, во время еды. Рекомендуемая доза - 40 мг 2 раза в сутки. В последующем дозу подбирают с учетом клинического состояния, увеличивая до максимальной суточной дозы 160 мг (80 мг 2 раза в сутки). При необходимости суточная доза может быть повышена до максимальной в течение 3 дней.
Купирование психомоторного возбуждения: в/м, по 10 мг (каждые 2 ч) и 20 мг (каждые 4 ч); максимальная суточная доза 40 мг. Эффективность при в/м введении более 3 дней не изучена.
Коррекции дозы у пожилых людей (65 лет и старше), при почечной недостаточности, у курящих больных не требуется.
У больных с легкой или умеренно выраженной печеночной недостаточностью дозу препарата снижают.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запор, сухость во рту, повышенное слюноотделение, диспепсия. Со стороны нервной системы: психомоторное возбуждение, акатизия, головокружение, дистония, бессонница или сонливость, тремор, судороги. При длительном применении: дискинезия и др. отдаленные экстрапирамидные синдромы.
Со стороны ССС: повышение АД, ортостатическая гипотензия, тахикардия, удлинение интервала Q-T (при в/м введении). Со стороны органов чувств: нечеткость зрения. Со стороны кожных покровов: сыпь. Прочие: астения, головная боль, повышение массы тела (в среднем, на 0.5 кг), на фоне поддерживающей терапии: гиперпролактинемия (в большинстве случаев обратима без прекращения лечения). Местные реакции: боль в месте в/м введения.
Передозировка. Симптомы: при пероральном приеме препарата в максимальной подтвержденной дозе (3240 мг) у 1 больного проявилось седативное действие препарата, замедление речи и преходящее повышение АД (200/95 мм рт. ст.).
Лечение: специфического антидота нет. При острой передозировке следует обеспечить проходимость дыхательных путей и адекватную вентиляцию и оксигенацию легких. Возможно проведение промывания желудка (после интубации, если больной находится без сознания) и введение активированного угля в сочетании со слабительными ЛС. Возможные судороги или дистоническая реакция мышц головы и шеи могут создать угрозу аспирации при индуцированной рвоте. Необходим контроль функций ССС, включая непрерывную регистрацию ЭКГ с целью выявления возможных аритмий. Гемодиализ малоэффективен.

Антиаритмические средства Iа и III класса и др. ЛС, вызывающие удлинение интервала Q-T - риск выраженного его удлинения. Зипрасидон не оказывает ингибирующего влияния на CYP1A2, CYP2C9 или CYP2C19. Концентрации зипрасидона, вызывающие ингибирование CYP2D6 и CYP3A4 in vitro, no крайней мере в 1000 раз превышают концентрацию препарата, ожидаемую in vivo, что указывает на отсутствие вероятности клинически значимого взаимодействия между зипрасидоном и ЛС, метаболизирующимися этими изоферментами. Не оказывает опосредованного влияния через изофермент CYP2D6 на метаболизм декстрометорфана и его основного метаболита декстрофана. Не изменяет фармакокинетику эстрогена (этинилэстрадиола, являющегося субстратом CYP3A4) или ЛС, содержащих прогестерон. Не влияет на фармакокинетику Li+.
Возможность взаимодействия ЛС с зипрасидоном вследствие вытеснения из связи с белками плазмы маловероятна.
Кетоконазол (400 мг/сут) увеличивает на 35% AUC и Cmax зипрасидона. Карбамазепина (200 мг 2 раза в сутки) уменьшает AUC и Cmax зипрасидона на 36%.
Циметидин, антациды, содержащие Al3+ и Mg2+, пропранолол, лоразепам не оказывают значительного влияния на фармакокинетику зипрасидона. Раствор для в/м введения фармацевтически несовместим с др. ЛС или растворителями, за исключением воды для инъекций.

Зипрасидон вызывает небольшое или умеренное удлинение интервала Q-T. Если величина интервала Q-T превышает 500 мсек, рекомендуется прекратить лечение.
При появлении признаков дискинезии целесообразно снизить дозу зипрасидона или отменить его.
В клинических исследованиях случаев злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) у больных, получавших зипрасидон, не зарегистрировано. При применении др. антипсихотических средств наблюдались случаи ЗНС, который является редким, но потенциально летальным осложнением. Клиническими проявлениями ЗНС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, изменение психического статуса, аритмия, лабильность АД, тахикардия, повышенное потоотделение, повышение КФК, миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. Если у пациента развиваются симптомы, которые можно отнести к признакам ЗНС, или неожиданно появилась гиперпирексия, не сопровождаемая возникновением остальных симптомов ЗНС, следует немедленно отменить все антипсихотические ЛС, включая зипрасидон. Во время лечения зипрасидоном следует избегать приема этанола. Женщинам репродуктивного возраста в период лечения следует использовать надежные методы контрацепции. При лечении зипразидоном необходимо прекратить грудное вскармливание.
Эффективность и безопасность зипрасидона для в/м введения у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями не установлена: после в/м введения могут наблюдаться головокружение, повышение АД и ортостатическая гипотензия.
В период лечения следует соблюдать осторожность при выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторной реакции.