A02BAБлокаторы гистаминовых H2-рецепторов

Блокаторы гистаминовых H2-рецепторов

Средства, блокирующие гистаминовые Н2-рецепторы (ранитидин, фамотидин, низатидин, циметидин) – лекарственные средства, устраняющие физиологические эффекты гистамина, блокируя рецепторы чувствительных к нему клеток. Популяция гистаминорецепторов неоднородна и состоит из 2-х подтипов, названных Н (Н1- и Н2-гистаминорецепторы. Разделение рецепторов основано на фармакологическом принципе, т. е. наличии для каждого подтипа специфических агонистов (например, р-гистин, 2-метилгистамин - для Н1-рецепторов, 4-метилгистамин, бетазол или димаприт - для Н2-гистаминорецепторов).

Механизм действия

Секреторные реакции желудка при действии экзогенного или эндогенного гистамина реализуются через Н2-гистаминорецепторы. Гистаминовые Н2-рецепторы связаны с аденилатциклазой. При возбуждении гистамином Н2-рецепторов происходит повышение содержания внутриклеточного цАМФ. При этом возрастает секреторная активность париетальных клеток слизистой оболочки желудка. Кроме того, увеличение содержания цАМФ при стимуляции гистамином Н2-рецепторов установлено в тучных клетках, базофилах, Т-лимфоцитах, клетках миокарда, жировой ткани, в некоторых отделах центральной нервной системы (ЦНС). Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов являются конкурентными антагонистами гистамина. Их наиболее выраженный эффект связан с влиянием на секрецию желез слизистой оболочки желудка. Действуют они на гистаминовые Н2-рецепторы париетальных клеток и значительно уменьшают вызванную различными раздражителями секрецию хлористоводородной кислоты. Снижается и базальная секреция последней. В меньшей степени угнетается вызванная секреция пепсиногена и, возможно, внутреннего фактора Касла. Объем желудочного сока уменьшается.

Общий принцип химического строения Н2-гистаминоблокаторов одинаков, и конкретные соединения отличаются от гистамина "утяжеленной" ароматической частью или изменением алифатических радикалов. Такие препараты, как циметидин, оксметидин, содержат в качестве основы молекулы имидазольный гетероцикл. Другие вещества относятся к производным фурана (ранитидин), тиазола (фамотидин, низатидин, тиотидин) или более сложным циклическим комплексам (роксатидин).

Фармакокинетика

При приеме внутрь блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов обладают сравнительно высокой биодоступностью. Максимальные концентрации достигаются в течение 1—2 часов после приема, после чего препараты подвергаются частичной биотрансформации в печени; в значительном количестве (особенно при внутривенном введении) выводятся в неизменном виде почками. Таким образом, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов имеют смешанный (почечный и печеночный) клиренс. Небольшая часть выводится кишечником, куда они попадают с желчью. У пациентов с почечной недостаточностью при нарушении функции печени, а также у пожилых людей клиренс снижается. Н2-гистаминоблокаторы менее липофильны, чем их аналоги, блокирующие Н1-рецепторы, в связи с чем труднее проникают в ЦНС. Наряду с созданием селективных периферически действующих Н2-гистаминоблокаторов, разработаны соединения, влияющих преимущественно на центральные гистаминорецепторы – золентидин – высоколипофильный Н2-антагонист, препятствующий действию гистамина в ЦНС, но мало влияющий на желудочную секрецию. Эффективное подавление базальной и стимулированной кислотной продукции (при стимуляции не только гистамином, но и ацетилхолином, инсулином, кофеином и при приеме пищи) — важнейшее качество антагонистов Н2-рецепторов. Продолжительность антисекреторного эффекта этих ЛС составляет 4—8 часов (по данным некоторых авторов — 12 часов).

Выделяют блокаторы Н2-гистаминорецепторов I-го поколения (циметидин), II-го (низатидин, ранитидин и др.) и III-го поколения (фамотидин). Блокируя Н2-гистаминорецепторы париетальных (обкладочных) клеток желудка, они существенно снижают их базальную секрецию и секрецию, стимулированную пищей, гистамином, пентагастрином и кофеином. Секреция, стимулированная ацетилхолином (карбохолином), снижается под их влиянием в меньшей степени, а циметидин практически не изменяет ее, т.к. не обладает холинолитическим действием. Повышая рН в желудке, Н2-гистаминоблокаторы снижают активность пепсина и в целом уменьшают значение пептического фактора в образовании язв и эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки, способствуя их заживлению.

Из лекарственных препаратов этой группы в клинической практике широко применяется ранитидин, который отличается высокой блокирующей активностью и избирательностью действия в отношении гистаминовых Н2-рецепторов в сочетании с низкой токсичностью. Ранитидин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Антиандрогенного действия практически не оказывает (в отличие от циметидина). Незначительно влияет на активность микросомальных ферментов печени. Выделяется почками (примерно 55%; 4-8% - в виде метаболитов) и кишечником (45%). Хорошо проходит через плацентарный барьер; при назначении внутрь обнаруживается в небольших количествах в спинномозговой жидкости.

Фамотидин активнее ранитидина и действует более продолжительно (примерно на 30%). Антиандрогенное действие у него отсутствует. На микросомальные ферменты печени не влияет.

Низатидин сходен с ранитидином.

Циметидин уступает ранитидину по активности в 5-10 раз, избирательности и продолжительности действия. Эффект сохраняется около 6 ч. Обладает антиандрогенной активностью (блокирует рецепторы андрогенных гормонов), в связи с чем может вызывать у мужчин нарушение половой функции и гинекомастию (увеличение грудных желез). Оказывает угнетающее влияние на систему микросомальных энзимов печени (связывается с рецепторами цитохрома Р-450, который относится к оксидазам смешанных функций) и поэтому может потенцировать действие ряда лекарственных средств (диазепама, анаприлина, теофиллина и др.). При длительном применении циметидина следует контролировать состав периферической крови, так как он может вызывать лейкопению.

Пирензепин (гастроцепин), блокирует преимущественно м1-холинорецепторы. Это трициклическое соединение, являющееся производным бензодиазепина. Все эффекты, наблюдаемые при действии пирензепина, периферического происхождения, так как через гематоэнцефалический барьер он практически не проходит. Действие пирензепина проявляется в угнетении базальной и вызванной специфическими раздражителями секреции хлористоводородной кислоты и пепсиногена. Пирензепин вызывает также снижение высвобождения гастрина в ответ на пищевое раздражение. Препарат повышает устойчивость клеток слизистой оболочки желудка к повреждению. Это так называемое гастропротекторное действие, которое не связано со снижением секреции желудочного сока. Аналогичным образом действуют простагландины (например, простагландин Е2). Однако в гастропротекторном действии пирензепина простагландины участия не принимают. В небольшой степени пирензепин снижает секрецию слюнных желез. Из желудочно-кишечного тракта он всасывается не полностью (примерно 1/2-1/3 дозы). Вещество в незначительной степени метаболизируется. Через гематоэнцефалический барьер и плаценту пирензепин не проходит. Всосавшаяся часть препарата выделяется почками, а также с желчью в неизмененном виде.

Место в терапии

В гастроэнтерологии Н2-гистаминоблокаторы применяют в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (в фазе обострения, при осложненном течении, а также для профилактики обострений), синдрома Золлингера — Эллисона, рефлюкс-эзофагита, острого и хронического (в фазе обострения) панкреатита, эрозивного гастрита и дуоденита (в т.ч., возникшие при лечении глюкокортикоидами), острых кровотечении из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, а также в анестезиологии и реаниматологии для профилактики синдрома Мендельсона — аспирации кислого содержимого желудка во время общей анестезии.

При назначении Н2-гистаминоблокаторов внутрь их прием должен осуществляться не менее чем за 1 ч до приема препятствующих их всасыванию неабсорбирующихся антацидных средств, если последние используются в комлексном лечении.

Переносимость и побочные эффекты

Побочные действия и предостережения чаще развиваются со стороны системы пищеварения (сухость во рту, расстройства вкуса, тошнота, метеоризм, диарея, иногда запор, повышение активности печеночных трансаминаз, признаки холестаза). При применении Н2-гистаминоблокаторов наблюдаются головная боль, головокружение, преходящие психические расстройства, лейкоцито- и тромбоцитопения. Циметидин угнетает активность цитохрома Р-450 и ряда других микросомальных ферментов печени, участвующих в метаболизме и инактивации различных веществ, в т.ч. некоторых лекарственных средств (например, непрямых антикоагулянтов, дифенина, теофиллина, диазепама), что может стать причиной проявлений их «передозировки» при использовании в обычных дозах. Кроме того, циметидин стимулирует секрецию пролактина, угнетает всасывание витамина В12, приводя к его дефициту, оказывает антиандрогенное действие; при длительном его применении возможны гинекомастия (это действие оказывает и низатидин), импотенция у мужчин. При использовании ранитидина и фамотидина возможны дезориентация, агрессивность, галлюцинации. Кроме того, ранитидин может повысить внутриглазное давление у больных глаукомой, замедляет атриовентрикулярную проводимость и подавляет автоматизм водителей ритма сердца, вызывая брадикардию, иногда асистолию; при использовании фамотидина отмечены случаи алопеции.

Противопоказания и предостережения

Основными противопоказаниями к применению являются возраст до 7 лет, беременность и период грудного вскармливания ребенка, тяжелые нарушения функций печени и почек, сердечная недостаточность, одновременное применение цитостатиков.

Механизм действия

Секреторные реакции желудка при действии экзогенного или эндогенного гистамина реализуются через Н2-гистаминорецепторы. Гистаминовые Н2-рецепторы связаны с аденилатциклазой. При возбуждении гистамином Н2-рецепторов происходит повышение содержания внутриклеточного цАМФ. При этом возрастает секреторная активность париетальных клеток слизистой оболочки желудка. Кроме того, увеличение содержания цАМФ при стимуляции гистамином Н2-рецепторов установлено в тучных клетках, базофилах, Т-лимфоцитах, клетках миокарда, жировой ткани, в некоторых отделах центральной нервной системы (ЦНС). Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов являются конкурентными антагонистами гистамина. Их наиболее выраженный эффект связан с влиянием на секрецию желез слизистой оболочки желудка. Действуют они на гистаминовые Н2-рецепторы париетальных клеток и значительно уменьшают вызванную различными раздражителями секрецию хлористоводородной кислоты. Снижается и базальная секреция последней. В меньшей степени угнетается вызванная секреция пепсиногена и, возможно, внутреннего фактора Касла. Объем желудочного сока уменьшается.

Общий принцип химического строения Н2-гистаминоблокаторов одинаков, и конкретные соединения отличаются от гистамина "утяжеленной" ароматической частью или изменением алифатических радикалов. Такие препараты, как циметидин, оксметидин, содержат в качестве основы молекулы имидазольный гетероцикл. Другие вещества относятся к производным фурана (ранитидин), тиазола (фамотидин, низатидин, тиотидин) или более сложным циклическим комплексам (роксатидин).