Фибринолитические препараты (активаторы плазминогена) переводят содержащийся в крови неактивный белок плазминоген в активный фермент плазмин, вызывающий лизис фибрина и разрушение тромба (тромболизис).

Одним из широко применяемых фибринолитических средств является соединение белковой структуры стрептокиназа (стрептаза, стрептолиаза) — непрямой активатор плазминогена, получаемый из культуры β- гемолитического стрептококка. Сначала молекула стрептокиназы образует соединение с молекулой плазминогена, которая приобретает способность активировать другие молекулы плазминогена, как связанные с тромбом, так и циркулирующие в крови.

В результате из-за возникновения системной плазминемии снижаются уровни фибриногена, плазминогена, факторов свертывания крови V и VIII и возникает гипокоагуляция, сохраняющаяся некоторое время после прекращения введения препарата. После однократного введения стрептокиназы через 3—4 сут в крови могут появиться антитела, способные сохраняться не менее 10 лет.

Анистреплаза (эминаза) – нековалентный комплекс стрептокиназы с модифицированным профибринолизином (лизин-профибринолизином). Является пролекарством; в организме происходит его деацетилирование, что сопровождается активацией содержащегося в препарате профибринолизина. При этом стимулируется переход профибринолизина в фибринолизин. t1/2 по фибринолитической активности равно 70-120 мин. Вводят препарат внутривенно; дозируется в ЕД. Может вызывать кровотечения, аллергические реакции и преходящую гипотензию.

Тканевый активатор плазминогена — сериновая протеаза, идентичная человеческому активатору плазминогена, синтезируемому эндотелием сосудов. В настоящее время используется преимущественно одноцепочечная рекомбинантная молекула тканевого активатора плазминогена альтеплаза, которую получают методом генной инженерии. Рекомбинантный человеческий активатор плазминогена, входящий в состав препарата, представляет собой гликопротеин, который после системного введения находится в плазме в неактивной форме до момента связывания с фибрином. Альтеплаза обладает повышенным сродством к фибрину. На его поверхности она становится значительно более активной и избирательно воздействует на находящий рядом связанный с фибрином плазминоген, превращая его в плазмин. Ее действие направлено преимущественно на профибринолизин, связанный с фибрином тромба, и поэтому образование фибринолизина и его действие в основном ограничиваются тромбом. При этом системную активацию профибринолизина препарат вызывает в значительно меньшей степени, чем стрептокиназа и урокиназа.

Ретеплаза — мутантная форма альтеплазы, созданная за счет отщепления части исходной молекулы. Т_1/2 ретеплазы примерно в 2 раза больше, чем у альтеплазы, но она обладает меньшей фибринспецифичностью.

Тенектеплаза — мутантная форма альтеплазы, созданная с помощью генной инженерии за счет замены аминокислотных остатков в трех участках исходной молекулы. Это привело к увеличению Т_1/2 в плазме крови, более выраженной фибринспецифичности и появлению устойчивости к влиянию ингибитора активатора плазминогена 1-го типа.

Урокиназа — природный прямой активатор плазминогена. фермент, образующийся в почках. По направленности действия аналогична стрептокиназе, но редко вызывает аллергические реакции. Лихорадка возникает у 2-3% больных. t1/2 = 15-20 мин. Раньше урокиназу выделяли из мочи. В настоящее время препарат производят методом генной инженерии или получают из культуры эмбриональных клеток почек человека. В результате превращения циркулирующего в крови профибринолизина в фибринолизин урокиназа, как и стрептокиназа, может вызвать системный фибринолиз. Последний обусловлен тем, что фибринолизин является неизбирательно действующей протеазой, способной метаболизировать многие белковые соединения, находящиеся в плазме крови. Это приводит к снижению в плазме уровня фибриногена, а2-антифибринолизина, ряда факторов свертывания крови (V, VIII). Естественно, что при этом содержание в крови продуктов распада фибрина и фибриногена нарастает.

Проурокиназа — рекомбинантный одноцепочечный предшественник урокиназы, обладающий небольшой ферментативной активностью. Имеет очень короткий Т_1/2 и по фибринспецифичности аналогична тканевому активатору плазминогена. Циркулирует в комплексе с ингибитором, который диссоциирует в присутствии фибрина, что позволяет фибринолитику проявить активность.

Стафилокиназа (из Staphylococcus aureus) и ее рекомбинантные варианты, обладающие высокой специфичностью к фибрину. Создано рекомбинантное производное естественного тканевого активатора профибринолизина тенектеплаза - более стойкое соединение (t1/2 циркуляции в крови ~ 20 мин), а также более специфичное к фибрину. Из яда особого вида змеи выделена алфимепраза, которая в отличие от всех приведенных выше препаратов оказывает прямое фибринолитическое действие.

Особенности дозирования зависят от показаний и используемого препарата. Специфического коагулологического контроля обычно не требуется. Введение фибринолитиков может сочетаться с применением ацетилсалициловой кислоты и/или внутривенной инфузией НФГ (зависит от показания и лекарственного средства). Наиболее часто проводится системная тромболитическая терапия с внутривенным введением фибринолитика. В отдельных случаях препарат подводится непосредственно к тромбу.

При внутривенном введении стрептокиназа снижает артериальное давление (АД) и общее периферическое сопротивление (ОПСС) с последующим уменьшением минутного объема крови. У больных с хронической сердечной недостаточностью улучшает функцию левого желудочка. Снижает частоту летальных исходов при инфаркте миокарда. Улучшает функциональные показатели сердца. Уменьшает число тромботических осложнений при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и смертельных исходов от тромбоэмболии легочной артерии. Максимальный эффект наблюдается через 45 мин. После окончания инфузии фибринолитический эффект наблюдается в течение нескольких часов, удлинение тромбинового времени сохраняется до 24 ч вследствие одновременного снижения фибриногена и увеличения числа циркулирующих продуктов деградации фибрина и фибриногена. Как было сказано ранее, активирует не только тканевой фибринолиз (действие направлено на растворение тромба - тромболиз), но и системный фибринолиз (расщепление фибриногена крови), в связи с этим может развиться кровотечение (вследствие гипофибриногенемии). Начальный T1/2 составляет 13-23 мин, конечный - 83 мин. Стрептокиназа не метаболизируется. Наиболее эффективна при свежих сгустках фибрина (до ретракции), при свежих тромбах (примерно до 3 сут). Чем раньше начато лечение, тем благоприятнее результат. Так, при остром инфаркте миокарда, вызванном тромбозом коронарных артерий, лучший результат дает применение препарата в первые 1-3 ч. Венозные тромбы лизируются лучше, чем артериальные. Особенно хорошо рассасываются тромбы, содержащие большие количества профибринолизина. Дозируют стрептокиназу в единицах действия (ЕД), вводят обычно внутривенно (капельно). Побочные эффекты: кровотечения, гипотензия, пирогенная и аллергические реакции.

Длительное (не менее, чем в течение 10 лет) сохранение антител к стрептокиназе может уменьшить эффективность последующего лечения и стать причиной аллергических реакций, поэтому ее не рекомендуют использовать повторно, если после первоначального введения прошло более 4 сут. Однако в большинстве случаев повторное введение препарата не вызывает тяжелых аллергических реакций.

Тканевый активатор профибринолизина обладает высокой терапевтической эффективностью и при своевременном применении способствует реканализации тромбированных сосудов. Быстро метаболизируется в печени, через 20 мин в плазме находится 10% препарата. Т1/2 — фаза а — 4-5 мин. Т1/2 — фаза (3 — около 40 мин. Вводят препарат внутривенно, дозируют в ЕД. Антигенностью не обладает. Системное влияние фибринолитика намного менее выражено. Кроме того, по сравнению со стрептокиназой альтеплаза способна разрушать фибрин с более выраженными перекрестными связями, входящий в состав дольше существующих тромбов. Действию альтеплазы препятствуют ингибиторы активатора плазминогена.

Тканевый активатор профибринолизина (ТАП, t-PA) является серинпротеазой. Образуется он в основном в клетках эндотелия, откуда высвобождается в циркулирующую кровь. В плазме крови находится недолго (t1/2 = 5-8 мин), так как очень быстро инактивируется специальным ингибитором (ингибитор активатора профибринолизина - ИАП-1, PAI-1). Если образуется тромб, значительная часть тканевого активатора связывается с фибрином и становится неуязвимой для действия ингибитора. Здесь и происходит активация профибринолизина (который также связывается с фибрином) с образованием фибринолизина. Следует отметить, что скорость активации тканевого профибринолизина во много раз выше, чем профибринолизина, циркулирующего в крови. Поэтому образование фибринолизина в основном и происходит в тромбе. Циркулирующий в крови фибринолизин в обычных условиях быстро ингибируется α2-антиплазмином. Фибринолизин, связанный с фибрином (образованный в результате активации профибринолизина, локализованного в тромбе), не ингибируется а2-антиплазмином и поэтому вызывает тромболитический эффект.

Показания к применению фибринолитиков:

• Острый инфаркт миокарда с подъемами сегментов ST на ЭКГ сроком до 24 ч.
• Моно- или комбинированная терапия стенокардии покоя при остром инфаркте миокарда.
• Массивная тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА).
• Тяжелый проксимальный тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) давностью менее 14 дней, тромбоз вен таза и внутренних органов.
• Тромбоз (острый, подострый, хронический тромбоз периферических артерий, хронический облитерирующий эндартериит, облитерация артериовенозного шунта)
• Острая артериальная тромбоэмболия.
• Тромбоз центральной артерии и вены сетчатки с давностью менее 6-8 ч (артерии), менее 10 дней (вены).
• Тромбоз артериовенозных шунтов.
• Тромбоз при протезировании сердечных клапанов.
• Промывание в/в катетеров (в т.ч. для гемодиализа).

• Кровотечения (включая внутричерепные).
• Аллергические реакции (преимущественно стрептокиназа, особенно при повторном использовании).
• Артериальная гипотония (стрептокиназа).
• Тошнота, рвота.

Противопоказаниями являются:

• Продолжающееся или недавно перенесенное кровотечение, травма или хирургическое вмешательство.
• Геморрагические диатезы.
• Расслаивающая аневризма аорты.
• Нарушение мозгового кровообращения, особенно недавно перенесенное, с остаточными неврологическими изменениями или геморрагическое.
• Недавние симптомы язвенного поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
• Тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия (АГ).
• Активное деструктивное заболевания легких.
• Острый панкреатит.
• Тяжелое заболевание печени.
• Варикозное расширение вен пищевода.
• Предшествующая аллергическая реакция.

Риск развития кровотечений увеличивается при венопункции или инвазивных вмешательствах, любом наружном сдавлении грудной клетки, беременности, аневризме брюшного отдела аорты, недавнем или продолжающемся использовании антикоагулянтов. При диабетической ретинопатии вероятность кровоизлияния в сетчатку незначительна. Менструальное кровотечение не считают противопоказанием к тромболитической терапии. Риск развития кровотечений увеличивается при сочетании с другими антитромботическими лекарственными средствами.

Одним из широко применяемых фибринолитических средств является соединение белковой структуры стрептокиназа (стрептаза, стрептолиаза) — непрямой активатор плазминогена, получаемый из культуры β- гемолитического стрептококка. Сначала молекула стрептокиназы образует соединение с молекулой плазминогена, которая приобретает способность активировать другие молекулы плазминогена, как связанные с тромбом, так и циркулирующие в крови.

В результате из-за возникновения системной плазминемии снижаются уровни фибриногена, плазминогена, факторов свертывания крови V и VIII и возникает гипокоагуляция, сохраняющаяся некоторое время после прекращения введения препарата. После однократного введения стрептокиназы через 3—4 сут в крови могут появиться антитела, способные сохраняться не менее 10 лет.

Анистреплаза (эминаза) – нековалентный комплекс стрептокиназы с модифицированным профибринолизином (лизин-профибринолизином). Является пролекарством; в организме происходит его деацетилирование, что сопровождается активацией содержащегося в препарате профибринолизина. При этом стимулируется переход профибринолизина в фибринолизин. t1/2 по фибринолитической активности равно 70-120 мин. Вводят препарат внутривенно; дозируется в ЕД. Может вызывать кровотечения, аллергические реакции и преходящую гипотензию.

Тканевый активатор плазминогена — сериновая протеаза, идентичная человеческому активатору плазминогена, синтезируемому эндотелием сосудов. В настоящее время используется преимущественно одноцепочечная рекомбинантная молекула тканевого активатора плазминогена альтеплаза, которую получают методом генной инженерии. Рекомбинантный человеческий активатор плазминогена, входящий в состав препарата, представляет собой гликопротеин, который после системного введения находится в плазме в неактивной форме до момента связывания с фибрином. Альтеплаза обладает повышенным сродством к фибрину. На его поверхности она становится значительно более активной и избирательно воздействует на находящий рядом связанный с фибрином плазминоген, превращая его в плазмин. Ее действие направлено преимущественно на профибринолизин, связанный с фибрином тромба, и поэтому образование фибринолизина и его действие в основном ограничиваются тромбом. При этом системную активацию профибринолизина препарат вызывает в значительно меньшей степени, чем стрептокиназа и урокиназа.

Ретеплаза — мутантная форма альтеплазы, созданная за счет отщепления части исходной молекулы. Т_1/2 ретеплазы примерно в 2 раза больше, чем у альтеплазы, но она обладает меньшей фибринспецифичностью.

Тенектеплаза — мутантная форма альтеплазы, созданная с помощью генной инженерии за счет замены аминокислотных остатков в трех участках исходной молекулы. Это привело к увеличению Т_1/2 в плазме крови, более выраженной фибринспецифичности и появлению устойчивости к влиянию ингибитора активатора плазминогена 1-го типа.

Урокиназа — природный прямой активатор плазминогена. фермент, образующийся в почках. По направленности действия аналогична стрептокиназе, но редко вызывает аллергические реакции. Лихорадка возникает у 2-3% больных. t1/2 = 15-20 мин. Раньше урокиназу выделяли из мочи. В настоящее время препарат производят методом генной инженерии или получают из культуры эмбриональных клеток почек человека. В результате превращения циркулирующего в крови профибринолизина в фибринолизин урокиназа, как и стрептокиназа, может вызвать системный фибринолиз. Последний обусловлен тем, что фибринолизин является неизбирательно действующей протеазой, способной метаболизировать многие белковые соединения, находящиеся в плазме крови. Это приводит к снижению в плазме уровня фибриногена, а2-антифибринолизина, ряда факторов свертывания крови (V, VIII). Естественно, что при этом содержание в крови продуктов распада фибрина и фибриногена нарастает.

Проурокиназа — рекомбинантный одноцепочечный предшественник урокиназы, обладающий небольшой ферментативной активностью. Имеет очень короткий Т_1/2 и по фибринспецифичности аналогична тканевому активатору плазминогена. Циркулирует в комплексе с ингибитором, который диссоциирует в присутствии фибрина, что позволяет фибринолитику проявить активность.

Стафилокиназа (из Staphylococcus aureus) и ее рекомбинантные варианты, обладающие высокой специфичностью к фибрину. Создано рекомбинантное производное естественного тканевого активатора профибринолизина тенектеплаза - более стойкое соединение (t1/2 циркуляции в крови ~ 20 мин), а также более специфичное к фибрину. Из яда особого вида змеи выделена алфимепраза, которая в отличие от всех приведенных выше препаратов оказывает прямое фибринолитическое действие.

Особенности дозирования зависят от показаний и используемого препарата. Специфического коагулологического контроля обычно не требуется. Введение фибринолитиков может сочетаться с применением ацетилсалициловой кислоты и/или внутривенной инфузией НФГ (зависит от показания и лекарственного средства). Наиболее часто проводится системная тромболитическая терапия с внутривенным введением фибринолитика. В отдельных случаях препарат подводится непосредственно к тромбу.