Антикоагулянты непрямого действия (АКНД) — ингибиторы синтеза факторов свертывания крови, зависимых от витамина К, антагонистами витамина К, антикоагулянтами для приема внутрь (пероральными антикоагулянтами). В зависимости от химической структуры выделяют 2 группы веществ:

а) производные 4-оксикумарина — неодикумарин, синкумар, варфарин;

б) производное индандиона — фенилин.

Производные 4-оксикумарина и индандиона условно обозначают антагонистами витамина К1.

Механизм их действия связан с ингибированием редуктазы эпоксида витамина К, что препятствует восстановлению К1-эпоксида в активную форму витамина К и блокирует синтез факторов II, VII, IX, X. Таким образом, они угнетают в печени зависимый от витамина К синтез протромбина, а также проконвертина и ряда других факторов (содержание этих факторов в крови понижается). В отличие от гепарина антикоагулянты непрямого действия эффективны только в условиях целостного организма. АКНД угнетают фермент, преобразующий витамин К в его эпоксидную форму, необходимый для карбоксилирования ряда факторов свертывания крови, образующихся в печени (протромбина, VII, IX и X). В результате синтезируются частично декарбоксилированные белки со сниженной коагуляционной активностью. Наряду с этим угнетается карбоксилирование белков С и S, обладающих антикоагулянтными свойствами. 

Факторы, определяющие ответ на прием АКНД:

• генетические;
• характер основного и сопутствующего заболеваний;
• взаимодействие с другими ЛС;
• особенности диеты;
• неточность лабораторных методов контроля (например, при наличии волчаночного антикоагулянта);
• несоблюдение врачебных рекомендаций.

Факторы, ослабляющие действие АКНД:

• повышенное поступление витамина К с пищей (в том числе в составе пищевых добавок);
• лекарственные взаимодействия (повышенное связывание в кишечнике, индукция цитохрома Р450 в печени, другие механизмы);
• хронический алкоголизм (увеличение печеночного клиренса);
• генетическая резистентность;
• снижение катаболизма факторов свертывания крови и витамина К (гипотиреоз).

Факторы, усиливающие действие АКНД:

• недостаточное поступление витамина К с пищей (парентеральное питание);
• недостаточная абсорбция витамина К в кишечнике (синдром мальабсорбции, обструкция желчевыводящих путей);
• лекарственные взаимодействия (угнетение метаболизма АКНД, угнетение образования витамина К в кишечнике, другие механизмы);
• генетические особенности (мутация пропептида IX фактора свертывания крови);
• нарушенный синтез факторов свертывания крови (заболевание печени);
• повышенный катаболизм факторов свертывания крови и витамина К (гиперметаболические состояния — лихорадка, гипертиреоз).

Варфарин обеспечивает наиболее стабильное антикоагулянтное действие и наибольшую безопасность применения по сравнению с другими АКНД. В связи с этим является наиболее широко используемым в клинической практике.

Особенности дозирования АКНД:

• В начале лечения препараты рекомендуют назначать в средней поддерживающей дозе (для варфарина около 5 мг). МНО ≥2 ожидается через 4—5 сут. У пожилых, при нарушении питания, заболеваниях печени и почек, использовании ЛС, усиливающих действие АКНД, повышенном риске возникновения кровотечения, используют более низкие начальные дозы. В зависимости от достигнутого МНО доза АКНД может быть увеличена или уменьшена.
• МНО определяют до начала лечения и затем ежедневно до тех пор, пока в течение двух последовательных дней не будет сохраняться терапевтическое значение показателя. В последующие 1—2 нед МНО рекомендуют определять 2—3 р/нед, затем реже (частота зависит от устойчивости результата). При сохранении желаемых значений МНО кратность определений уменьшают до 1 р/мес. Дополнительный контроль МНО требуется при нарушенной функции печени, возникновении интеркуррентных заболеваний, применении препаратов, влияющих на эффективность АКНД, выраженных изменениях в диете (особенно включающей салаты и овощи) и характере использования алкоголя. При изменении дозы АКНД вновь необходимо частое определение МНО.

Если необходимо быстрое начало действия антикоагулянтов, одновременно с АКНД назначают препараты прямого действия (лечебную дозу гепарина). Гепарин можно отменить не ранее чем через 4 сут, и только при достижении стойкого терапевтического эффекта АКНД (МНО в терапевтическом диапазоне два последовательных дня).

Скорость наступления эффекта зависит от особенностей действия АКНД и времени сохранения в крови образовавшихся ранее полноценных факторов свертывания. T_1/2 факторов VII, IX и X составляет 6—24 ч, протромбина — от примерно 60 до 72 ч. Антикоагулянтное действие АКНД связывают в основном с уменьшением содержания протромбина. T_1/2 белка С составляет около 8 ч, поэтому у больных с дефицитом этого антикоагулянтного белка выраженное снижение его содержания в крови может возникнуть до наступления достаточного антитромботического действия АКНД (уменьшения уровня функционирующих факторов IX, X и II). АКНД быстро и почти полностью всасываются при приеме внутрь и более чем на 90% связываются с белками крови (преимущественно с альбумином). Кумулируются при повторном приеме. Метаболизируются в печени, неактивные метаболиты выводятся почками.

Варфарин хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Биодоступность около 100%. Для достижения максимального эффекта требуется около 4 сут. До 97% препарата связывается с белками плазмы крови. Бóльшая часть метаболизируется в печени. Антикоагулянтной активностью метаболиты практически не обладают. Выводятся варфарин и метаболиты преимущественно почками (~92%). Восстановление свертываемости крови после прекращения введения препарата происходит примерно через 4 дня. Непредсказуемость эффекта при использовании фиксированной дозы варфарина, зависимость действия от множества факторов и связанная с этим изменчивость уровня антикоагуляции определяют необходимость коагулологического контроля при применении АКНД (варфарина). Методом контроля эффективности и безопасности является международное нормализованное отношение (МНО), определяемое по формуле:

МНО = (ПВ больного/среднее нормальное ПВ) ^МИЧ, где

ПВ — протромбиновое время,

МИЧ — международный индекс чувствительности используемого тромбопластина.

Для рассчета МНО необходимо иметь тромбопластин с известным МИЧ (указывается производителем). В зависимости от показаний на практике обычно используют три диапазона значений МНО: 2,5—3,5 (в среднем 3), 2—3 (в среднем 2,5) и в отдельных случаях менее 2. Эффективность и безопасность АКНД напрямую зависит от поддержания терапевтических значений МНО. Риск развития кровотечений растет с увеличением МНО и при МНО более 3 становится особенно высоким.

При МНО менее 2 эффективность АКНД заметно снижается. АКНД без контроля МНО используют крайне редко (минидозы варфарина для профилактики тромбоза катетера, помещенного в центральную вену). АКНД способны достаточно быстро подавить синтез полноценных факторов свертывания крови в печени, однако из- за длительного T_1/2 циркулирующего протромбина полное антикоагулянтное действие проявляется не менее чем через 4 сут. Быстрое снижение содержание в крови антикоагулянтного белка С, обладающего коротким T_1/2, может стать причиной гиперкоагуляции и тромботических осложнений в первые 36 ч после начала применения АКНД.

Реальная опасность такого осложнения существует у больных с дефицитом белка С. Предотвратить его позволяет начало применения АКНД с малых доз и одновременное назначение гепарина. Вместе с тем использование гепарина в начале подбора дозы АКНД у больных, не имеющих известного дефицита белка C или другой тромбофилии, считают неоправданным. Высокие начальные дозы АКНД не ускоряют снижение уровня протромбина, но при развитии полного антитромботического эффекта уровень гипокоагуляции чаще оказывается чрезмерным (МНО >3). Поэтому использование нагрузочных (ударных) доз АКНД не рекомендуется.

Показаниями к назначению АКНД в кардиологии и хирургии являются:

• профилактика и лечение венозного тромбоэмболизма;
• профилактика и лечение артериальных тромбоэмболий у больных из группы высокого риска (протезы клапанов сердца, клапанные пороки сердца, мерцательная аритмия, потенциально эмбологенный тромб в полости левого желудочка);
• вторичная профилактика инфаркта миокарда;
• профилактика тромбозов при антифосфолипидном синдроме;
• профилактика тромботических осложнений при длительном нахождении катетера в центральной вене.

Побочные эффекты 4-оксикумаринов и производных индандиона сходны. Чаще всего это кровотечения. Основными факторами риска являются:

• интенсивность антикоагуляции (значения МНО);
• сопутствующие заболевания (почечная недостаточность и др.);
• лекарственные взаимодействия;
• возраст старше 65 лет;
• инсульт или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе.

Кровотечения при МНО менее 3 часто связаны с травмой, наличием источника кровопотери в желудочно-кишечном тракте или мочевыводящих путях. Для быстрого устранения действия АКНД используют витамин К₁, а также внутривенное введение свежезамороженной плазмы или концентрата протромбинового комплекса, содержащих недостающие факторы свертывания крови. Витамин К₁ накапливается в печени и его применение в дозе более 5 мг может стать причиной невосприимчивости к АКНД вплоть до 1 нед.

Другие побочные эффекты:

• аллергические реакции;
• некрозы кожи (возникают в начале лечения из-за тромбоза венул и капилляров в подкожно-жировой клетчатке; риск повышен при дефиците белков С и S);
• головная боль, астения, летаргия, лихорадка;
• анорексия, тошнота, рвота, понос, боль в животе, нарушение вкуса, образование язв во рту;
• парестезии, остеопороз;
•  приапизм;
• сыпь, дерматит, буллезные высыпания, зуд, облысение;
• холестериновые микроэмболии (обычно после нескольких недель лечения);
• лейкопения, агранулоцитоз, лейкемоидные реакции;
• нарушение функции печени, повышение активности аминотрансфераз, желтуха, токсический гепатит;
• нарушение функции почек.

Противопоказаниями к назначению являются :

• Гиперчувствительность.
• Геморрагический диатез.
• Высокий риск развития кровотечений.
• Внутричерепное кровотечение.
• Тяжелая неконтролируемая артериальная гипертония.
• Тяжелое поражение печени.
• Бактериальный эндокардит.
• Внезапные падения в анамнезе или повышенный риск внезапных падений.
• Беременность, особенно I триместр и вторая половина III триместра.
• Несоблюдение врачебных рекомендаций.
• Невозможность контролировать МНО.

Пациенты старше 75 лет более чувствительны к действию АКНД (снижение клиренса), в пожилом возрасте повышен риск развития геморрагических осложнений. Поэтому у этих больных рекомендуют поддерживать МНО на нижней границе терапевтического диапазона (при повышенном риске возникновения кровотечений даже чуть меньше), тщательнее контролировать МНО, избегать его чрезмерного увеличения, а также регулярно повторно оценивать сохранение необходимости и соотношение пользы и риска применения АКНД. При использовании эффективной дозы АКНД важно избегать травматизации (в том числе десен при чистке зубов), нежелательны внутримышечные инъекции.

Перед операцией может потребоваться отмена АКНД. Прием варфарина прекращают за 4—5 сут и выполняют вмешательство после нормализации МНО (менее 1,2).При этом больной оказывается незащищенным на протяжении примерно 2—3 сут. Сократить этот опасный период может отмена препарата за 2 сут до операции с назначением внутрь витамина К₁в дозе 2,5 мг. Прием АКНД возобновляют после операции. При повышенном риске развития тромбоэмболических осложнений на период отмены АКНД до восстановления терапевтических значений МНО назначают гепарин (особенности применения зависят от риска развития тромбоэмболических осложнений). При стоматологических процедурах, как правило, достаточно местных кровоостанавливающих средств (аминокапроновая кислота, транексамовая кислота).

АКНД проникают через плаценту и могут вызвать ранний аборт, эмбриопатию и преждевременные роды. Риск развития эмбриопатии особенно высок между 6- й и 12- й неделями беременности, однако существует и в более поздние сроки. Использование АКНД вплоть до родов связано с риском возникновения внутричерепных кровоизлияний у новорожденного. Поэтому АКНД не рекомендуют назначать в I триместре беременности и за 4—6 нед до родов; при возможности их следует избегать в течение всей беременности.

Если отмена АКНД приводит к значительному увеличению риска развития тромботических осложнений, предлагают использовать подкожное введение терапевтической дозы НФГ под контролем АЧТВ или НМГ в I триместре беременности, АКНД во II и III триместрах вплоть до 36—38- й недели с последующим использованием терапевтической дозы гепарина вплоть до родов или кесарева сечения. Варфарин практически не проникают в грудное молоко и его использование не считают препятствием для кормления грудью. У кормящей матери следует избегать чрезмерного уровня антикоагуляции; оценку степени антикоагуляции у ребенка проводить не нужно.

Механизм их действия связан с ингибированием редуктазы эпоксида витамина К, что препятствует восстановлению К1-эпоксида в активную форму витамина К и блокирует синтез факторов II, VII, IX, X. Таким образом, они угнетают в печени зависимый от витамина К синтез протромбина, а также проконвертина и ряда других факторов (содержание этих факторов в крови понижается). В отличие от гепарина антикоагулянты непрямого действия эффективны только в условиях целостного организма. АКНД угнетают фермент, преобразующий витамин К в его эпоксидную форму, необходимый для карбоксилирования ряда факторов свертывания крови, образующихся в печени (протромбина, VII, IX и X). В результате синтезируются частично декарбоксилированные белки со сниженной коагуляционной активностью. Наряду с этим угнетается карбоксилирование белков С и S, обладающих антикоагулянтными свойствами. 

Факторы, определяющие ответ на прием АКНД:

• генетические;
• характер основного и сопутствующего заболеваний;
• взаимодействие с другими ЛС;
• особенности диеты;
• неточность лабораторных методов контроля (например, при наличии волчаночного антикоагулянта);
• несоблюдение врачебных рекомендаций.

Факторы, ослабляющие действие АКНД:

• повышенное поступление витамина К с пищей (в том числе в составе пищевых добавок);
• лекарственные взаимодействия (повышенное связывание в кишечнике, индукция цитохрома Р450 в печени, другие механизмы);
• хронический алкоголизм (увеличение печеночного клиренса);
• генетическая резистентность;
• снижение катаболизма факторов свертывания крови и витамина К (гипотиреоз).

Факторы, усиливающие действие АКНД:

• недостаточное поступление витамина К с пищей (парентеральное питание);
• недостаточная абсорбция витамина К в кишечнике (синдром мальабсорбции, обструкция желчевыводящих путей);
• лекарственные взаимодействия (угнетение метаболизма АКНД, угнетение образования витамина К в кишечнике, другие механизмы);
• генетические особенности (мутация пропептида IX фактора свертывания крови);
• нарушенный синтез факторов свертывания крови (заболевание печени);
• повышенный катаболизм факторов свертывания крови и витамина К (гиперметаболические состояния — лихорадка, гипертиреоз).

Варфарин обеспечивает наиболее стабильное антикоагулянтное действие и наибольшую безопасность применения по сравнению с другими АКНД. В связи с этим является наиболее широко используемым в клинической практике.

Особенности дозирования АКНД:

• В начале лечения препараты рекомендуют назначать в средней поддерживающей дозе (для варфарина около 5 мг). МНО ≥2 ожидается через 4—5 сут. У пожилых, при нарушении питания, заболеваниях печени и почек, использовании ЛС, усиливающих действие АКНД, повышенном риске возникновения кровотечения, используют более низкие начальные дозы. В зависимости от достигнутого МНО доза АКНД может быть увеличена или уменьшена.
• МНО определяют до начала лечения и затем ежедневно до тех пор, пока в течение двух последовательных дней не будет сохраняться терапевтическое значение показателя. В последующие 1—2 нед МНО рекомендуют определять 2—3 р/нед, затем реже (частота зависит от устойчивости результата). При сохранении желаемых значений МНО кратность определений уменьшают до 1 р/мес. Дополнительный контроль МНО требуется при нарушенной функции печени, возникновении интеркуррентных заболеваний, применении препаратов, влияющих на эффективность АКНД, выраженных изменениях в диете (особенно включающей салаты и овощи) и характере использования алкоголя. При изменении дозы АКНД вновь необходимо частое определение МНО.

Если необходимо быстрое начало действия антикоагулянтов, одновременно с АКНД назначают препараты прямого действия (лечебную дозу гепарина). Гепарин можно отменить не ранее чем через 4 сут, и только при достижении стойкого терапевтического эффекта АКНД (МНО в терапевтическом диапазоне два последовательных дня).