Стимулирует синтез белков. Способствует депонированию триглицеридов в жировой ткани. Кроме того, секреция инсулина зависит от ионов кальция. Запускает этот механизм глюкоза. Проникая в В-клетки, глюкоза метаболизируется и способствует повышению внутриклеточного содержания АТФ. Последний, блокируя АТФ-зависимые калиевые каналы, вызывает деполяризацию клеточной мембраны. Это способствует вхождению в В-клетки ионов кальция (через открывающиеся потенциалзависимые кальциевые каналы) и высвобождению инсулина путем экзоцитоза. Продукцию инсулина стимулируют также аминокислоты. В печени инсулин инактивируется ферментом инсулиназой. На метаболизм глюкозы инсулин оказывает следующее влияние: с одной стороны, стимулирует ее поглощение (утилизацию) тканями, а с другой — уменьшает эндогенную продукцию глюкозы, результатом чего становится снижение уровня гликемии.

Под действием инсулина внутри клеток инсулинозависимых тканей (в т.ч. мышечной и жировой) транспортеры глюкозы GLUT-4 из цитоплазмы устремляются к клеточной мембране, где с их В регуляции углеводного обмена большое значение имеют гормоны поджелудочной железы. B-клетки островков Лангерганса (панкреатических островков) синтезируют проинсулин, из которого образуется инсулин, оказывающий выраженное гипогликемическое действие. А-клетки продуцируют глюкагон, вызывающий гипергликемию. Для практической медицины наибольший интерес представляет гормон поджелудочной железы инсулин, применяемый для лечения сахарного диабета. Однако в настоящее время вещества, используемые при данной патологии, представлены и другими группами.

1. Средства заместительной терапии (препараты инсулина);
2. Средства, стимулирующие высвобождение эндогенного инсулина (производные сульфонилмочевины – хлорпропамид, глибенкламид и др.);
3. Средства, угнетающие глюконеогенез и способствующие поступлению глюкозы в ткани (бигуаниды – метформин);
4. Средства, повышающие чувствительность тканей к инсулину (тиазолидиндионы – розиглитазон, пиоглитазон);
5. Средства, угнетающие всасывание глюкозы в тонкой кишке (ингибиторы а-глюкозидазы – акарбоза).

1. Средства заместительной терапии (препараты инсулина)

Универсальным и наиболее эффективным противодиабетическим средством является инсулин – белково-пептидный гормон, вырабатываемый β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. В физиологических условиях в β-клетках инсулин образуется из препроинсулина —  одноцепочечного белка-предшественника, состоящего из 110 аминокислотных остатков. После переноса через мембрану шероховатого эндоплазматического ретикулума от препроинсулина отщепляется сигнальный пептид из 24 аминокислот и образуется проинсулин. Длинная цепь проинсулина в аппарате Гольджи упаковывается в гранулы, где в результате гидролиза отщепляются четыре основных аминокислотных остатка с образованием инсулина и С-концевого пептида (физиологическая функция С-пептида неизвестна). Молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей. Одна из них содержит 21 аминокислотный остаток (цепь А), вторая — 30 аминокислотных остатков (цепь В). Цепи соединены двумя дисульфидными мостиками. Третий дисульфидный мостик сформирован внутри цепи А. Общая молекулярная масса молекулы инсулина — около 5700. Аминокислотная последовательность инсулина считается консервативной. У большинства видов имеется один ген инсулина, кодирующий один белок. Исключение составляют крысы и мыши (имеют по два гена инсулина), у них образуются два инсулина, отличающиеся двумя аминокислотными остатками В-цепи. Первичная структура инсулина у разных биологических видов, в том числе и у различных млекопитающих, несколько различается. Наиболее близкий к структуре инсулина человека — свиной инсулин, который отличается от человеческого одной аминокислотой (у него в цепи В вместо остатка аминокислоты треонина содержится остаток аланина). Бычий инсулин отличается от человеческого тремя аминокислотными остатками. В настоящее время инсулин человека получают методом генной инженерии.

В качестве лекарственных средств применяют препараты инсулина человека и инсулин, получаемый из поджелудочных желез убойного скота (свиной и бычий инсулины). Дозируют их в единицах действия (ЕД).

Инсулины обычно классифицируют по происхождению (бычий, свиной, человеческий, а также аналоги человеческого инсулина) и продолжительности действия. В зависимости от источников получения различают инсулины животного происхождения (главным образом препараты свиного инсулина), препараты инсулина человека полусинтетические (получают из свиного инсулина методом ферментативной трансформации), препараты инсулина человека генно-инженерные (ДНК-рекомбинантные, получаемые методом генной инженерии). Для медицинского применения инсулин ранее получали в основном из поджелудочных желез крупного рогатого скота, затем из поджелудочных желез свиней, учитывая, что свиной инсулин более близок к инсулину человека. Поскольку бычий инсулин, отличающийся от человеческого тремя аминокислотами, достаточно часто вызывает аллергические реакции, на сегодняшний день он практически не применяется. Свиной инсулин, отличающийся от человеческого одной аминокислотой, реже вызывает аллергические реакции. В лекарственных препаратах инсулина при недостаточной очистке могут присутствовать примеси (проинсулин, глюкагон, соматостатин, белки, полипептиды), способные вызывать различные побочные реакции. Современные технологии позволяют получать очищенные (монопиковые — хроматографически очищенные с выделением «пика» инсулина), высокоочищенные (монокомпонентные) и кристаллизованные препараты инсулина. Из препаратов инсулина животного происхождения предпочтение отдается монопиковому инсулину, получаемому из поджелудочной железы свиней. Получаемый методами генной инженерии инсулин полностью соответствует аминокислотному составу инсулина человека. Активность инсулина определяют биологическим методом (по способности понижать содержание глюкозы в крови у кроликов) или физико-химическим методом (путем электрофореза на бумаге или методом хроматографии на бумаге). За одну единицу действия, или международную единицу, принимают активность 0,04082 мг кристаллического инсулина. Поджелудочная железа человека содержит до 8 мг инсулина (примерно 200 ЕД). Препараты инсулина по длительности действия подразделяют на препараты короткого и ультракороткого действия — имитируют нормальную физиологическую секрецию инсулина поджелудочной железой в ответ на стимуляцию, препараты средней продолжительности и препараты длительного действия — имитируют базальную (фоновую) секрецию инсулина, а также комбинированные препараты (сочетают оба действия).

Инсулины ультракороткого действия – гипогликемический эффект развивается через 10–20 мин после п/к введения, пик действия достигается в среднем через 1–3 ч, длительность действия составляет 3–5 ч (инсулин лизпро, инсулин аспарт, инсулин глулизин (Апидра).

Инсулины короткого действия – начало действия обычно через 30–60 мин; максимум действия через 2–4 ч; продолжительность действия до 6–8 ч (инсулин растворимый человеческий генно-инженерный (Актрапид HМ, Генсулин Р, Ринсулин Р, Хумулин Регуляр), инсулин растворимый человеческий полусинтетический (Биогулин Р, Хумодар Р), инсулин растворимый свиной монокомпонентный (Актрапид МС, Монодар, Моносуинсулин МК).

Препараты инсулина пролонгированного действия — включают в себя препараты средней продолжительности действия и препараты длительного действия:

Инсулины средней длительности действия – начало через 1,5–2 ч; пик спустя 3–12 ч; продолжительность 8–12 ч (инсулин-изофан человеческий генно-инженерный (Биосулин Н, Гансулин Н, Генсулин Н, Инсуман Базал ГТ, Инсуран НПХ, Протафан НМ, Ринсулин НПХ, Хумулин НПХ), инсулин-изофан человеческий полусинтетический (Биогулин Н, Хумодар Б), инсулин-изофан свиной монокомпонентный (Монодар Б, Протафан МС), инсулин-цинк суспензия составная (Монотард МС).

Инсулины длительного действия – начало через 4–8 ч; пик спустя 8–18 ч; общая продолжительность 20–30 ч (инсулин гларгин (Лантус), инсулин детемир (Левемир Пенфилл, Левемир ФлексПен).

Препараты инсулина комбинированного действия (бифазные препараты) – гипогликемический эффект начинается через 30 мин после п/к введения, достигает максимума через 2–8 ч и продолжается до 18–20 ч (инсулин двухфазный человеческий полусинтетический (Биогулин 70/30, Хумодар K25), инсулин двухфазный человеческий генно-инженерный (Гансулин 30Р, Генсулин М 30, Инсуман Комб 25 ГТ, Микстард 30 НМ, Хумулин М3), инсулин аспарт двухфазный (НовоМикс 30 Пенфилл, НовоМикс 30 ФлексПен).

Инсулины ультракороткого действия — аналоги инсулина человека. Известно, что эндогенный инсулин в β-клетках поджелудочной железы, а также молекулы гормона в выпускаемых растворах инсулина короткого действия полимеризованы и представляют собой гексамеры. При п/к введении гексамерные формы всасываются медленно и пик концентрации гормона в крови, аналогичный таковому у здорового человека после еды, создать невозможно. Первым коротко действующим аналогом инсулина, который всасывается из подкожной клетчатки в 3 раза быстрее, чем человеческий инсулин, был инсулин лизпро. Инсулин лизпро — производное человеческого инсулина, полученное путем перестановки двух аминокислотных остатков в молекуле инсулина (лизин и пролин в положениях 28 и 29 В-цепи). Модификация молекулы инсулина нарушает образование гексамеров и обеспечивает быстрое поступление препарата в кровь. Почти сразу после п/к введения в тканях молекулы инсулина лизпро в виде гексамеров быстро диссоциируют на мономеры и поступают в кровь. Другой аналог инсулина — инсулин аспарт — был создан путем замены пролина в положении В28 на отрицательно заряженную аспарагиновую кислоту. Подобно инсулину лизпро, после п/к введения он также быстро распадается на мономеры. В инсулине глулизине замещение аминокислоты аспарагин человеческого инсулина в позиции В3 на лизин и лизина в позиции В29 на глутаминовую кислоту также способствует более быстрой абсорбции. Аналоги инсулина ультракороткого действия можно вводить непосредственно перед приемом пищи или после еды.

Инсулины короткого действия (их называют также растворимыми) — это растворы в буфере с нейтральными значениями pH (6,6–8,0). Они предназначены для подкожного, реже — внутримышечного введения. При необходимости их вводят также внутривенно. Они оказывают быстрое и относительно непродолжительное гипогликемическое действие. Эффект после подкожной инъекции наступает через 15–20 мин, достигает максимума через 2 ч; общая продолжительность действия составляет примерно 6 ч. Ими пользуются в основном в стационаре в ходе установления необходимой для больного дозы инсулина, а также когда требуется быстрый (ургентный) эффект — при диабетической коме и прекоме. При в/в введении T_1/2 составляет 5 мин, поэтому при диабетической кетоацидотической коме инсулин вводят в/в капельно. Препараты инсулина короткого действия применяют также в качестве анаболических средств и назначают, как правило, в малых дозах (по 4–8 ЕД 1–2 раза в день).

Инсулины средней длительности действия хуже растворимы, медленнее всасываются из подкожной клетчатки, вследствие чего обладают более длительным эффектом. Продолжительное действие этих препаратов достигается наличием специального пролонгатора — протамина (изофан, протафан, базал) или цинка. Замедление всасывания инсулина в препаратах, содержащих инсулин цинк суспензию составную, обусловлено наличием кристаллов цинка. НПХ-инсулин (нейтральный протамин Хагедорна, или изофан) представляет собой суспензию, состоящую из инсулина и протамина (протамин — белок, изолированный из молок рыб) в стехиометрическом соотношении.

К инсулинам длительного действия относится инсулин гларгин — аналог человеческого инсулина, полученный методом ДНК-рекомбинантной технологии — первый препарат инсулина, который не имеет выраженного пика действия. Инсулин гларгин получают путем двух модификаций в молекуле инсулина: заменой в позиции 21 А-цепи (аспарагин) на глицин и присоединением двух остатков аргинина к С-концу В-цепи. Препарат представляет собой прозрачный раствор с рН 4. Кислый рН стабилизирует гексамеры инсулина и обеспечивает длительное и предсказуемое всасывание препарата из подкожной клетчатки. Однако из-за кислого рН инсулин гларгин нельзя комбинировать с инсулинами короткого действия, которые имеют нейтральный рН. Однократное введение инсулина гларгина обеспечивает 24-часовой беспиковый гликемический контроль. Большинство препаратов инсулина обладают т.н. «пиком» действия, отмечающимся, когда концентрация инсулина в крови достигает максимума. Инсулин гларгин не обладает выраженным пиком, поскольку высвобождается в кровоток с относительно постоянной скоростью. Препараты инсулина пролонгированного действия выпускаются в различных лекарственных формах, оказывающих гипогликемический эффект разной продолжительности (от 10 до 36 ч). Пролонгированный эффект позволяет уменьшить число ежедневных инъекций. Выпускаются они обычно в виде суспензий, вводимых только подкожно или внутримышечно. При диабетической коме и прекоматозных состояниях пролонгированные препараты не применяют.

Комбинированные препараты инсулина представляют собой суспензии, состоящие из нейтрального растворимого инсулина короткого действия и инсулина-изофан (средней длительности действия) в определенных соотношениях. Такое сочетание инсулинов разной продолжительности действия в одном препарате позволяет избавить пациента от двух инъекций при раздельном использовании препаратов.

Препараты инсулина выпускаются в стеклянных флаконах, герметически укупоренных резиновыми пробками с алюминиевой обкаткой, в специальных т.н. инсулиновых шприцах или шприц-ручках. При использовании шприц-ручек препараты находятся в специальных флаконах-картриджах (пенфиллах). Разрабатываются интраназальные формы инсулина и препараты инсулина для приема внутрь. При комбинации инсулина с детергентом и введении в виде аэрозоля на слизистую оболочку носа эффективный уровень в плазме достигается так же быстро, как и при в/в болюсном введении.

Механизм гипогликемического действия инсулина окончательно не выяснен.Полагают, что он взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности клеток, состоящими из двух α- и β-субъединиц. Образующийся комплекс «инсулин + рецептор» посредством эндоцитоза поступает внутрь клетки, где высвобождающийся инсулин и оказывает свое действие. Кроме того, при взаимодействии с поверхностным рецептором активируются β-субъединицы, которые обладают тирозинкиназной активностью. У млекопитающих инсулиновые рецепторы находятся практически на всех клетках — как на классических клетках-мишенях инсулина (гепатоциты, миоциты, липоциты), так и на клетках крови, головного мозга и половых желез. Число рецепторов на разных клетках колеблется от 40 (эритроциты) до 300 тыс. (гепатоциты и липоциты). Рецептор инсулина постоянно синтезируется и распадается, время его полужизни составляет 7–12 ч. Рецептор инсулина представляет собой крупный трансмембранный гликопротеин, состоящий из двух α-субъединиц с молекулярной массой 135 кДа (каждая содержит 719 или 731 аминокислотный остаток в зависимости от сплайсинга мРНК) и двух β-субъединиц с молекулярной массой 95 кДа (по 620 аминокислотных остатков). Субъединицы соединены между собой дисульфидными связями и образуют гетеротетрамерную структуру β-α-α-β. Альфа-субъединицы расположены внеклеточно и содержат участки, связывающие инсулин, являясь распознающей частью рецептора. Бета-субъединицы образуют трансмембранный домен, обладают тирозинкиназной активностью и выполняют функцию преобразования сигнала. Связывание инсулина с α-субъединицами инсулинового рецептора приводит к стимуляции тирозинкиназной активности β-субъединиц путем аутофосфорилирования их тирозиновых остатков, происходит агрегация α,β-гетеродимеров и быстрая интернализация гормон-рецепторных комплексов. Активированный рецептор инсулина запускает каскад биохимических реакций, в т.ч. фосфорилирование других белков внутри клетки. Первой из таких реакций является фосфорилирование четырех белков, называемых субстратами рецептора инсулина (insulin receptor substrate), — IRS-1, IRS-2, IRS-3 и IRS-4. Инсулин активирует транспорт глюкозы через клеточные мембраны1 и ее утилизацию мышцами, жировой тканью. Возрастает гликогеногенез (инсулин активирует фермент гликогенсинтазу). В печени и скелетных мышцах он снижает гликогенолиз. Угнетает превращение аминокислот в глюкозу. помощью начинается транспорт глюкозы внутрь. Так как в жировой ткани инсулин угнетает процессы липолиза, свободные жирные кислоты не образуются, и вместо них в качестве основного источника энергии клетки начинают использовать глюкозу. Помимо этого инсулин активизирует в клетках процессы гликолиза (за счет стимуляции ферментов гексокиназы и 6-фосфофруктокиназы) и синтеза гликогена {за счет стимуляции фермента гликоген-синтазы). Именно так инсулин способствует утилизации глюкозы периферическими тканями. Печень является главным поставщиком эндогенной глюкозы в кровоток за счет происходящих внутри ее клеток процессов гликогенолиза и глюконеогенеза. Инсулин угнетает продукцию глюкозы в организме за счет подавления гликогенолиза и глюконеогенеза. Уменьшение гликогенолиза инсулином осуществляется за счет ингибирования гликогенфосфорилазы (фермента гликогенолиза), а также за счет угнетения секреции глюкагона (гормона α-клеток поджелудочной железы, стимулирующего гликогенолиз). Подавление глюконеогенеза происходит непрямым путем - вследствие снижения поступления в печень субстратов гюконеогенеза (глицерола, аланина, лактата и пирувата) из тканей организма (результат воздействии инсулина на метаболизм жиров и белков). На метаболизм жиров инсулин оказывает многокомпонентное воздействие. Во-первых, он угнетает липолиз, что приводит к уменьшению высвобождения свободных жирных кислот в кровоток. Во-вторых, инсулин стимулирует липогенез, т.е. превращение свободных жирных кислот и глицерола в триглицериды внутри липоцитов. Наконец, инсулин стимулирует липопротеид-липазу в эндотелии капилляров жировой ткани, одновременно подавляя ее активность в эндотелии капилляров мышечной ткани, в результате чего богатые триглицеридами хиломикроны преимущественно поступают лишь в клетки жировой ткани. Все это приводит к снижению концентрации свободных жирных кислот в плазме крови и, следовательно, уменьшает поступление субстратов глюконеогенеза в печень. За счет угнетения липолиза инсулин препятствует образованию кетоновых тел в организме. Кроме того, инсулин непосредственно подавляет кетогенез в печени, что частично объясняет, почему у больных сахарного диабета  2-го типа (СД тип 2), как правило, не возникает кетоза, несмотря на высокую концентрацию свободных жирных кислот в плазме крови. Инсулин принимает участие и в метаболизме белков. С одной стороны, он стимулирует транспорт аминокислот внутрь тканей и увеличивает количество рибосом, а также угнетает включение аминокислот в процессы глюконеогенеза — в результате активирует синтез белков. С другой стороны, инсулин ингибирует в организме процессы протеолиза. Инсулин оказывает влияние также и на некоторые другие процессы в организме. Так, повышенная концентрация инсулина в крови (гиперинсулинемия) за счет стимуляции секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) и увеличения количества рецепторов ЛГ в яичниках ведет к повышению синтеза андрогенов. Феномен парадоксальной чувствительности яичников к инсулину на фоне общей инсулинорезистентности тканей организма лежит в основе развития гиперандрогении в рамках синдрома поликистозных яичников. Инсулин обладает определенным сосудорасширяющим действием, вероятно, за счет активации продукции оксида азота в эндотелии сосудов. Тем не менее гиперинсулинемия подавляет фибринолитическую активность плазмы, что при СД тип 2 способствует быстрому прогрессированию атеросклероза. Являясь анаболическим гормоном, инсулин играет важную роль в процессах роста тканей. Однако при некоторых злокачественных опухолях (рак ободочной кишки, молочной железы, яичников) на поверхности опухолевых клеток происходит значительное увеличение числа инсулиновых рецепторов, поэтому наличие у пациента гиперинсулинемии увеличивает риск развития и быстрого прогрессирования перечисленных опухолей.

Препараты инсулина вводят п/к, в/м или в/в (в/в вводят только инсулины короткого действия и только при диабетической прекоме и коме). Нельзя вводить в/в суспензии инсулина. Температура вводимого инсулина должна соответствовать комнатной, т.к. холодный инсулин всасывается медленнее. Наиболее оптимальным способом для постоянной инсулинотерапии в клинической практике является п/к введение. Полнота всасывания и начало эффекта инсулина зависят от места введения (обычно инсулин вводят в область живота, бедра, ягодицы, верхнюю часть рук), дозы (объема вводимого инсулина), концентрации инсулина в препарате и др. Скорость всасывания инсулина в кровь из места п/к введения зависит от ряда факторов — типа инсулина, места инъекции, скорости местного кровотока, местной мышечной активности, количества вводимого инсулина (в одно место рекомендуется вводить не более 12–16 ЕД препарата). Быстрее всего инсулин поступает в кровь из подкожной клетчатки передней брюшной стенки, медленнее — из области плеча, передней поверхности бедра и еще медленнее — из подлопаточной области и ягодицы. Это связано со степенью васкуляризации подкожной жировой клетчатки перечисленных областей. Профиль действия инсулина подвержен значительным колебаниям как у различных людей, так и у одного и того же человека. Очевидно, что от скорости всасывания зависит время начала действия, а также длительность действия препаратов инсулина. В крови инсулин связывается с альфа- и бета-глобулинами, в норме — 5–25%, но связывание может возрастать при лечении из-за появления сывороточных антител (выработка антител к экзогенному инсулину приводит к инсулинорезистентности; при использовании современных высокоочищенных препаратов инсулинорезистентность возникает редко). T1/2 из крови составляет  менее 10 мин. Большая часть поступившего в кровоток инсулина подвергается протеолитическому распаду в печени и почках. Быстро выводится из организма почками (60%) и печенью (40%); менее 1,5% выводится с мочой в неизмененном виде. Препараты инсулина, применяемые в настоящее время, отличаются по ряду признаков, в т.ч. по источнику происхождения, длительности действия, pH раствора (кислые и нейтральные), наличием консервантов (фенол, крезол, фенол-крезол, метилпарабен), концентрацией инсулина — 40, 80, 100, 200, 500 ЕД/мл.

Основным показанием к применению инсулина в эндокринологии является сахарный диабет типа 1, однако в определенных условиях его назначают и при сахарном диабете типа 2, в том числе при резистентности к пероральным гипогликемическим средствам, при тяжелых сопутствующих заболеваниях, при подготовке к оперативным вмешательствам, диабетической коме, при диабете у беременных. Инсулины короткого действия применяют не только при сахарном диабете, но и при некоторых других патологических процессах, например, в терапии – при общем истощении (в качестве анаболического средства), фурункулезе, тиреотоксикозе, в гастоэнтерологии и гепатологии при заболеваниях желудка (атония, гастроптоз), хроническом гепатите, начальных формах цирроза печени, а также в психиатрии при некоторых психических заболеваниях (введение больших доз инсулина — искусственная гипогликемическая кома); иногда он используется как компонент «поляризующих» растворов, используемых для лечения острой сердечной недостаточности. Инсулин является основным специфическим средством терапии сахарного диабета. Лечение сахарного диабета проводится по специально разработанным схемам с использованием препаратов инсулина разной продолжительности действия. Выбор препарата зависит от тяжести и особенностей течения заболевания, общего состояния больного и от скорости наступления и продолжительности сахароснижающего действия препарата. При определении дозы инсулина руководствуются уровнем гликемии натощак и в течение суток, а также уровнем глюкозурии в течение суток. Окончательный подбор дозы проводится под контролем снижения гипергликемии, глюкозурии, а также общего состояния больного. В хирургии и интенсивной терапии – при возникновении острых сердечно-сосудистых нарушений (инфаркт миокарда, инсульт), тяжелых инфекционных заболеваний, гиперосмолярной и лактат-ацидотической комы или прекомы проводят перевод больного с СД тип 2 с таблетированных форм противодиабетических препаратов на инсулинотерапию. Нередко начать инсулинотерапию вынуждает быстрое прогрессирование поздних осложнений СД (тяжелое течение диабетической ретинопатии и нейропатии, уменьшение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 30 мл/мин в рамках диабетической нефропатии). В акушерстве и гинекологии лечение нарушений углеводного обмена при беременности представляет собой отдельную проблему. Пероральные противодиабетические препараты не рекомендованы к использованию у беременных, поэтому инсулин является единственным сахароснижающим средством в данной ситуации. Гестационный СД (т.е. впервые возникший во время беременности) вначале пытаются компенсировать с помощью диетотерапии. Однако при неэффективности диетических мероприятие необходимо назначить инсулинотерапию, причем идеальным вариантом является интенсивная схема. При наличии у беременной СД в анамнезе (любого типа) интенсивная инсулинотерапия является методом выбора, т.к. только она способна предотвратить неблагоприятное воздействие гипергликемии на организм матери и ребенка.

Инсулин противопоказан при заболеваниях и состояниях, протекающих с гипогликемией (например инсулинома), при острых заболеваниях печени, поджелудочной железы, почек, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, декомпенсированных пороках сердца, при острой коронарной недостаточности, аллергических реакциях на препарат и некоторых других заболеваниях.

Наиболее частым побочным эффектом инсулина является гипогликемия. Как правило, ее развитие связано либо с введением слишком большой дозы, либо в результате незапланированного воздействия различных факторов, уменьшающих потребность организма в инсулине. Например, при традиционной инсулинотерапии гипогликемия может развиться, если пациент пропустит плановый прием пищи. Чаще всего приступ гипогликемии провоцируют ошибки при подсчете или введении дозы инсулина (например, в/м, а не п/к), недостаток углеводов в пище, длительный промежуток времени между приемами пищи, интенсивные физические упражнения, употребление большого количества алкоголя и др. Нередко гипогликемия развивается у пациентов с впервые выявленным СД тип 1 вскоре после достижения компенсации. Потребность в инсулине в этот период существенно снижается (фаза «медового месяца»), в связи с чем дозу инсулина целесообразно уменьшить еще до выписки из стационара. Гипогликемия чаще развивается на фоне некоторых заболеваний, таких как надпочечниковая недостаточность, гипопитуитаризм и синдром мальабсорбции. Симптомы гипогликемии развиваются при снижении концентрации глюкозы крови ниже 3—3,5 ммоль/л. Однако индивидуальная чувствительность может значительно варьировать. У отдельных пациентов, декомпенсированных на протяжении длительного времени, симптомы гипогликемии появляются при более высоких значениях. К ранним (адренергическим) симптомам гипогликемии относятся тахикардия, холодный пот, дрожь, сильный голод, чувство покалывания в области губ и языка. Если не предпринять необходимых мер, развиваются симптомы нейрогликопении: нарушение когнитивных функций, отмечается нарастающая спутанность и даже потеря сознания, иногда может развиваться агрессивное поведение, в тяжелых случаях — судороги. У детей гипогликемия проявляется беспокойным поведением, непослушанием. Регулярно повторяющиеся эпизоды гипогликемии могут приводить к нарушению ее распознавания, которое встречается почти у четверти больных СД тип 1. Оно выражается в отсутствии у пациента ранних признаков; у таких пациентов гипогликемия проявляется сразу снижением когнитивных функций, что затрудняет самопомощь. Гипогликемия в ночное время встречается часто, обычно около 3 ч ночи, поскольку именно в это время чувствительность тканей к инсулину максимальна. Клинически ночная гипогликемия проявляется кошмарными сновидениями, ночными потами, беспокойством во сне, утренней разбитостью. В ответ на ночную гипогликемию в утренние часы происходит компенсаторный выброс глюкагона и других контринсулярных гормонов, что приводит к развитию утренней гипергликемии (феномен Сомоджи). Поэтому при выявлении у пациента гипергликемии натощак следует прежде всего измерить уровень гликемии в 3 ч ночи — при обнаружении ночной гипогликемии следует немного уменьшить вечернюю дозу препарата. В случае появления ранних признаков гипогликемии необходимо принять 10—20 г легкоусвояемых углеводов (т.е. 2—4 куска или чайные ложки сахара либо 100—200 мл любого сладкого газированного напитка или фруктового сока), а затем съесть немного пищи, содержащей медленно усвояемые углеводы. Если, несмотря на это, гипогликемическая симптоматика усугубляется, необходимо в/в введение 50 мл 40% раствора глюкозы или в/м введение 1 мг глюкагона. Из-за риска гипогликемии больным, находящимся на инсулинотерапии, не рекомендуется заниматься некоторыми видами трудовой деятельности, например вождением пассажирского транспорта.

Другим частым побочным эффектом препаратов инсулина является увеличение массы тела. Этому способствуют устранение глюкозурии, увеличение реальной калорийности пищи, повышение аппетита и стимуляция липогенеза под действием инсулина. Однако при соблюдении принципов рационального питания данного побочного эффекта можно избежать.

Применение современных высокоочищенных препаратов гормона (особенно генно-инженерных препаратов человеческого инсулина) относительно редко приводит к развитию инсулинорезистентности и явлениям аллергии, однако такие случаи не исключены. Развитие острой аллергической реакции требует проведения немедленной десенсибилизирующей терапии и замены препарата. При развитии реакции на препараты бычьего/свиного инсулина следует заменить их препаратами инсулина человека. Местные и системные реакции (зуд, локальная или системная сыпь, образование подкожных узелков в месте инъекции) связаны с недостаточной очисткой инсулина от примесей или с применением бычьего или свиного инсулина, отличающихся по аминокислотной последовательности от человеческого. Самые частые аллергические реакции — кожные, опосредуемые IgE-антителами. Изредка наблюдаются системные аллергические реакции, а также инсулинорезистентность, опосредуемые IgG-антителами.

Нарушение зрения – преходящие нарушения рефракции глаза возникают в самом начале инсулинотерапии и проходят самостоятельно через 2–3 недели.

Отеки – первые недели терапии возникают также преходящие отеки ног в связи с задержкой жидкости в организме, т.н. инсулиновые отеки.

К местным реакциям относят липодистрофию в месте повторных инъекций (редкое осложнение). Выделяют липоатрофию (исчезновение отложений подкожного жира) и липогипертрофию (увеличение отложения подкожного жира). Эти два состояния имеют разную природу. Липоатрофия — иммунологическая реакция, обусловленная главным образом введением плохо очищенных препаратов инсулина животного происхождения, в настоящее время практически не встречается. Липогипертрофия развивается и при использовании высокоочищенных препаратов человеческого инсулина и может возникать при нарушении техники введения (холодный препарат, попадание спирта под кожу), а также вследствие анаболического местного действия самого препарата. Липогипертрофия создает косметический дефект, что является проблемой для пациентов. Кроме того, из-за этого дефекта нарушается всасывание препарата. Для предупреждения развития липогипертрофии рекомендуется постоянно менять места инъекций в пределах одной области, оставляя расстояние между двумя проколами не менее 1 см. Могут отмечаться такие местные реакции, как боль в месте введения. Абсцессы в местах инъекций инсулина появляются также крайне редко. На месте инъекции кожа должна быть чистой, но дезинфицировать ее специальными средствами перед инъекциями инсулина не надо. Кроме того, следует учитывать, что чувствительность к инсулину варьирует в довольно широких пределах. У одних больных отмечается очень низкая чувствительность к нему, у других, наоборот, - чрезмерно высокая. Резистентность к препарату связана с уменьшением числа рецепторов, снижением их аффинитета и другими причинами. Выработка к инсулину антител может быть причиной снижения и утраты его эффективности.

Механизм гипогликемического действия инсулина окончательно не выяснен.Полагают, что он взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности клеток, состоящими из двух α- и β-субъединиц. Образующийся комплекс «инсулин + рецептор» посредством эндоцитоза поступает внутрь клетки, где высвобождающийся инсулин и оказывает свое действие. Кроме того, при взаимодействии с поверхностным рецептором активируются β-субъединицы, которые обладают тирозинкиназной активностью. У млекопитающих инсулиновые рецепторы находятся практически на всех клетках — как на классических клетках-мишенях инсулина (гепатоциты, миоциты, липоциты), так и на клетках крови, головного мозга и половых желез. Число рецепторов на разных клетках колеблется от 40 (эритроциты) до 300 тыс. (гепатоциты и липоциты). Рецептор инсулина постоянно синтезируется и распадается, время его полужизни составляет 7–12 ч. Рецептор инсулина представляет собой крупный трансмембранный гликопротеин, состоящий из двух α-субъединиц с молекулярной массой 135 кДа (каждая содержит 719 или 731 аминокислотный остаток в зависимости от сплайсинга мРНК) и двух β-субъединиц с молекулярной массой 95 кДа (по 620 аминокислотных остатков). Субъединицы соединены между собой дисульфидными связями и образуют гетеротетрамерную структуру β-α-α-β. Альфа-субъединицы расположены внеклеточно и содержат участки, связывающие инсулин, являясь распознающей частью рецептора. Бета-субъединицы образуют трансмембранный домен, обладают тирозинкиназной активностью и выполняют функцию преобразования сигнала. Связывание инсулина с α-субъединицами инсулинового рецептора приводит к стимуляции тирозинкиназной активности β-субъединиц путем аутофосфорилирования их тирозиновых остатков, происходит агрегация α,β-гетеродимеров и быстрая интернализация гормон-рецепторных комплексов. Активированный рецептор инсулина запускает каскад биохимических реакций, в т.ч. фосфорилирование других белков внутри клетки. Первой из таких реакций является фосфорилирование четырех белков, называемых субстратами рецептора инсулина (insulin receptor substrate), — IRS-1, IRS-2, IRS-3 и IRS-4. Инсулин активирует транспорт глюкозы через клеточные мембраны1 и ее утилизацию мышцами, жировой тканью. Возрастает гликогеногенез (инсулин активирует фермент гликогенсинтазу). В печени и скелетных мышцах он снижает гликогенолиз. Угнетает превращение аминокислот в глюкозу. помощью начинается транспорт глюкозы внутрь. Так как в жировой ткани инсулин угнетает процессы липолиза, свободные жирные кислоты не образуются, и вместо них в качестве основного источника энергии клетки начинают использовать глюкозу. Помимо этого инсулин активизирует в клетках процессы гликолиза (за счет стимуляции ферментов гексокиназы и 6-фосфофруктокиназы) и синтеза гликогена {за счет стимуляции фермента гликоген-синтазы). Именно так инсулин способствует утилизации глюкозы периферическими тканями. Печень является главным поставщиком эндогенной глюкозы в кровоток за счет происходящих внутри ее клеток процессов гликогенолиза и глюконеогенеза. Инсулин угнетает продукцию глюкозы в организме за счет подавления гликогенолиза и глюконеогенеза. Уменьшение гликогенолиза инсулином осуществляется за счет ингибирования гликогенфосфорилазы (фермента гликогенолиза), а также за счет угнетения секреции глюкагона (гормона α-клеток поджелудочной железы, стимулирующего гликогенолиз). Подавление глюконеогенеза происходит непрямым путем - вследствие снижения поступления в печень субстратов гюконеогенеза (глицерола, аланина, лактата и пирувата) из тканей организма (результат воздействии инсулина на метаболизм жиров и белков). На метаболизм жиров инсулин оказывает многокомпонентное воздействие. Во-первых, он угнетает липолиз, что приводит к уменьшению высвобождения свободных жирных кислот в кровоток. Во-вторых, инсулин стимулирует липогенез, т.е. превращение свободных жирных кислот и глицерола в триглицериды внутри липоцитов. Наконец, инсулин стимулирует липопротеид-липазу в эндотелии капилляров жировой ткани, одновременно подавляя ее активность в эндотелии капилляров мышечной ткани, в результате чего богатые триглицеридами хиломикроны преимущественно поступают лишь в клетки жировой ткани. Все это приводит к снижению концентрации свободных жирных кислот в плазме крови и, следовательно, уменьшает поступление субстратов глюконеогенеза в печень. За счет угнетения липолиза инсулин препятствует образованию кетоновых тел в организме. Кроме того, инсулин непосредственно подавляет кетогенез в печени, что частично объясняет, почему у больных сахарного диабета  2-го типа (СД тип 2), как правило, не возникает кетоза, несмотря на высокую концентрацию свободных жирных кислот в плазме крови. Инсулин принимает участие и в метаболизме белков. С одной стороны, он стимулирует транспорт аминокислот внутрь тканей и увеличивает количество рибосом, а также угнетает включение аминокислот в процессы глюконеогенеза — в результате активирует синтез белков. С другой стороны, инсулин ингибирует в организме процессы протеолиза. Инсулин оказывает влияние также и на некоторые другие процессы в организме. Так, повышенная концентрация инсулина в крови (гиперинсулинемия) за счет стимуляции секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) и увеличения количества рецепторов ЛГ в яичниках ведет к повышению синтеза андрогенов. Феномен парадоксальной чувствительности яичников к инсулину на фоне общей инсулинорезистентности тканей организма лежит в основе развития гиперандрогении в рамках синдрома поликистозных яичников. Инсулин обладает определенным сосудорасширяющим действием, вероятно, за счет активации продукции оксида азота в эндотелии сосудов. Тем не менее гиперинсулинемия подавляет фибринолитическую активность плазмы, что при СД тип 2 способствует быстрому прогрессированию атеросклероза. Являясь анаболическим гормоном, инсулин играет важную роль в процессах роста тканей. Однако при некоторых злокачественных опухолях (рак ободочной кишки, молочной железы, яичников) на поверхности опухолевых клеток происходит значительное увеличение числа инсулиновых рецепторов, поэтому наличие у пациента гиперинсулинемии увеличивает риск развития и быстрого прогрессирования перечисленных опухолей.

Препараты инсулина вводят п/к, в/м или в/в (в/в вводят только инсулины короткого действия и только при диабетической прекоме и коме). Нельзя вводить в/в суспензии инсулина. Температура вводимого инсулина должна соответствовать комнатной, т.к. холодный инсулин всасывается медленнее. Наиболее оптимальным способом для постоянной инсулинотерапии в клинической практике является п/к введение. Полнота всасывания и начало эффекта инсулина зависят от места введения (обычно инсулин вводят в область живота, бедра, ягодицы, верхнюю часть рук), дозы (объема вводимого инсулина), концентрации инсулина в препарате и др. Скорость всасывания инсулина в кровь из места п/к введения зависит от ряда факторов — типа инсулина, места инъекции, скорости местного кровотока, местной мышечной активности, количества вводимого инсулина (в одно место рекомендуется вводить не более 12–16 ЕД препарата). Быстрее всего инсулин поступает в кровь из подкожной клетчатки передней брюшной стенки, медленнее — из области плеча, передней поверхности бедра и еще медленнее — из подлопаточной области и ягодицы. Это связано со степенью васкуляризации подкожной жировой клетчатки перечисленных областей. Профиль действия инсулина подвержен значительным колебаниям как у различных людей, так и у одного и того же человека. Очевидно, что от скорости всасывания зависит время начала действия, а также длительность действия препаратов инсулина. В крови инсулин связывается с альфа- и бета-глобулинами, в норме — 5–25%, но связывание может возрастать при лечении из-за появления сывороточных антител (выработка антител к экзогенному инсулину приводит к инсулинорезистентности; при использовании современных высокоочищенных препаратов инсулинорезистентность возникает редко). T1/2 из крови составляет  менее 10 мин. Большая часть поступившего в кровоток инсулина подвергается протеолитическому распаду в печени и почках. Быстро выводится из организма почками (60%) и печенью (40%); менее 1,5% выводится с мочой в неизмененном виде. Препараты инсулина, применяемые в настоящее время, отличаются по ряду признаков, в т.ч. по источнику происхождения, длительности действия, pH раствора (кислые и нейтральные), наличием консервантов (фенол, крезол, фенол-крезол, метилпарабен), концентрацией инсулина — 40, 80, 100, 200, 500 ЕД/мл.