Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст, побилукаст, верлукаст, циналукаст, иралукаст, томелукаст и др.) 

Цистеиниловые лейкотриены (лейкотриены С4, D4 и Е4) — биологически активные вещества, являющиеся наиболее важными медиаторами аллергического воспаления и оказывающие различные негативные эффекты на дыхательную систему, что приводит к нарушению бронхиальной проходимости. Лейкотриены (ЛТ) — жирные кислоты, образующиеся из арахидоновой кислоты под действием 5-ЛО и имеющие в 5-м положении гидроксигруппу, а в 6-м положении — несколько боковых серосодержащих цепей. В состав боковых цепей могут входить глутатион (ЛТС4), цистеинилглицин (ЛТД4) или цистеин (ЛТЕ4). В настоящее время идентифицированы следующие ЛТ: ЛТА4, ЛТВ4, ЛТС4, ЛТД4 и ЛТЕ4. Первым образуется ЛТА4, затем ЛТВ4 и ЛТС4. ЛТС4 быстро выделяется во внеклеточную среду, где под действием глутамилтрансфераз превращается в ЛТД4, из которого под влиянием аминопептидаз или карбоксипептидаз в плазме крови, лейкоцитах и тканях в конечном итоге образуется ЛТЕ4. Превращение ЛТС4 в ЛТД4 происходит в течение 3—5 мин, поэтому в первые 15 мин синтеза ЛТД4 является основным ЛТ, в то время как образование ЛТЕ4 — процесс более медленный. ЛТЕ4 — конечный метаболит, он в значительных количествах выводится с мочой и желчью.

ЛТ индуцируют стойкий бронхоспазм, гиперсекрецию слизи, увеличивают проницаемость мелких сосудов, вызывают инфильтрацию стенок бронхов клетками воспаления, пролиферацию волокон гладкой мускулатуры бронхов и т.д. ЛТ действуют на бронхи через ЦЛТ1-рецепторы.

ЛТ действуют в нескольких направлениях –  инактивируют антагонисты ЛТ-рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст), блокируют ЦЛT1-рецепторы, а также ингибируют 5-ЛО (зилеутон).

ЛТ являются конкурентными селективными антагонистами ЦЛТ1-рецепторов, по отношению к которым они обладают высоким сродством, ингибируя эффекты цистеиниловых ЛТ С4, Д4 и Е4. Монтелукаст, зафирлукаст и др. не действуют на ЛТ-рецепторы II типа (ЦЛТ2), рецепторы к простагландинам и тромбоксанам, холинергические и гистаминовые рецепторы. Вызываемые ими спазм гладкой мускулатуры бронхов, повышенная проницаемость сосудов, гиперсекреция слизи, замедление мукоцилиарного транспорта, хемотаксис эозинофилов и эозинофильная инфильтрация, гиперреактивность бронхов, гиперплазия их гладкомышечных клеток устраняются или предотвращаются блокаторами ЦЛТ1. ЛТ оказывают противовоспалительное действие, подавляя клеточные и неклеточные компоненты воспаления в бронхах, вызываемого антигенной провокацией. Эти ЛС ослабляют как ранний (аллергическую реакцию немедленного типа), так и поздний (через 4—8 ч после воздействия аллергена) астматический ответ. Они позволяют предупреждать приступы БА, вызванные антигенами, аспирином, физической нагрузкой и холодным воздухом. Терапевтический эффект монтелукаста достигается после первой дозы и поддерживается на протяжении 24 ч. Терапевтический эффект зафирлукаста развивается в течение первых дней приема ЛС 2 раза в сутки.

Все антогонисты ЛТ-рецепторов являются ЛС для приема внутрь. Монтелукаст, зафирлукаст и зилеутон всасываются быстро и достаточно полно. Монтелукаст и зафирлукаст почти полностью связываются с белками плазмы, зилеутон — на 93%. Антогонисты ЛТ-рецепторов метаболизируются в печени, имеют средний период полуэлиминации. Экскреция антогонистов ЛТ-рецепторов происходит преимущественно с желчью.

Антилейкотриеновые лекарственные средства показаны для лечения различных форм БА, в том числе у детей: атопической, аспириновой, астмы физического усилия.

Зафирлукаст рекомендован для применения взрослым пациентам в качестве лекарственного средства первой линии терапии легкой персистирующей БА, в комбинированной терапии БА средней степени тяжести в сочетании с β2 адреномиметиками или ксантиновыми производными, для длительной терапии БА и профилактики астмы физического усилия, как альтернатива ингаляционным препаратами у больных с плохой техникой проведения ингаляций, которым предпочтительнее прием лекарственного средства внутрь.

Использование блокаторов ЛТ-рецепторов позволяет улучшить контроль за течением БА и уменьшить частоту приступов заболевания. В тоже время противовоспалительное действие лекарственных средств этой группы значительно уступает по выраженности глюкокортикостероидов. Применение антагонистов ЛТ-рецепторов является альтернативой увеличения доз ингаляционных гормональных препаратов при недостаточном контроле за БА. Эти лекарственные средства могут применяться совместно со средними и высокими дозами ингаляционных гормонов. Кроме того, антагонисты ЛТ-рецепторов используются в лечении аспиринового варианта БА.

Препараты группы блокаторов ЛТ-рецепторов хорошо переносятся. Наименее токсичным из них является монтелукаст, при назначении которого больным с БА даже в дозах 200 мг в сутки в течение 22 недель и 900 мг в сутки в течение 1 недели, что в 20—90 раз больше обычных доз, клинически значимых нежелательных явлений не наблюдается. Тем не менее, при приема препарата возможно развитие следующих побочных эффектов:

• головная боль (> 1% случаев);
• боли в животе (> 1% случаев применения монтелукаста) и желудочно-кишечные расстройства (при использовании зафирлукаста и др.);
• аллергические реакции (редко): крапивница, ангионевротический отек, сыпь;

Во время терапии зафирлукастом в редких случаях возможно повышение уровня трансаминаз сыворотки крови. В случае возникновения клинических признаков, указывающих на дисфункцию печени (вялость, утомляемость, апатия, тошнота, рвота, боли в правом подреберье, увеличение печени, желтуха и зуд), препарат следует отменить. Данные явления проходят после отмены лекарственного средства; Нередко зафирлукаст вызывает развитие фарингита и гриппоподобных симптомов, а у пожилых пациентов способен повышать восприимчивость к респираторным инфекциям.

Противопоказаниями к использованию антагонистов ЛТ-рецепторов являются гиперчувствительность к препарату и его компонентам, а также детский возраст (для монтелукаста — до 6 лет, для зафирлукаста — до 7 лет).

С осторожностью назначаются лекарственные средства этой группы у больных с печеночной недостаточностью, циррозом печени.

Применение антагонистов лейкотриеновых рецепторов у беременных нежелательно (степень тератогенности — категория С), в связи с отсутствием данных о  безопасности их использования у беременных женщин.

ЛТ действуют в нескольких направлениях –  инактивируют антагонисты ЛТ-рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст), блокируют ЦЛT1-рецепторы, а также ингибируют 5-ЛО (зилеутон).

ЛТ являются конкурентными селективными антагонистами ЦЛТ1-рецепторов, по отношению к которым они обладают высоким сродством, ингибируя эффекты цистеиниловых ЛТ С4, Д4 и Е4. Монтелукаст, зафирлукаст и др. не действуют на ЛТ-рецепторы II типа (ЦЛТ2), рецепторы к простагландинам и тромбоксанам, холинергические и гистаминовые рецепторы. Вызываемые ими спазм гладкой мускулатуры бронхов, повышенная проницаемость сосудов, гиперсекреция слизи, замедление мукоцилиарного транспорта, хемотаксис эозинофилов и эозинофильная инфильтрация, гиперреактивность бронхов, гиперплазия их гладкомышечных клеток устраняются или предотвращаются блокаторами ЦЛТ1. ЛТ оказывают противовоспалительное действие, подавляя клеточные и неклеточные компоненты воспаления в бронхах, вызываемого антигенной провокацией. Эти ЛС ослабляют как ранний (аллергическую реакцию немедленного типа), так и поздний (через 4—8 ч после воздействия аллергена) астматический ответ. Они позволяют предупреждать приступы БА, вызванные антигенами, аспирином, физической нагрузкой и холодным воздухом. Терапевтический эффект монтелукаста достигается после первой дозы и поддерживается на протяжении 24 ч. Терапевтический эффект зафирлукаста развивается в течение первых дней приема ЛС 2 раза в сутки.