В настоящее время из лекарственных средств этой группы в клинической практике применяется только теофиллин (редко — дипрофиллин).

Применение теофиллина при бронхообструктивном синдроме обусловлено его способностью вызывать дилятацию гладкой мускулатуры бронхов. Он расслабляет крупные и средние бронхи, а также изолированные бронхиолы диаметром от 0,5 до 1 мм.

Выраженность бронхоспазмолитического эффекта зависит от концентрации теофиллина в крови. При терапевтической концентрации препарата увеличивает ОФВ1 в среднем на 20% от исходного уровня. Отмечается хорошая обратимость бронхообструкции при назначении теофилина.

Механизм бронходилятирующего действия теофиллина обусловлен ингибированием фосфодиэстеразы (ФДЭ). Препарат неселективно ингибирует все 5 типов фермента, в том числе адениловый (III и IV типы) и гуаниловый (V тип). Ингибирование ФДЭ III типа приводит к увеличению концентрации цАМФ в миофибриллах, внутриклеточному перераспределению ионов кальция со снижением их концентрации в цитозоле и захватом митохондриями. Ингибирование ФДЭ IV типа вызывает подавление функции тучных клеток, эозинофилов, Т-лимфоцитов. Однако только при очень высокой концентрации теофиллина в плазме крови (около 100 мкг/мл) наблюдается значительное подавление активности ФДЭ. При терапевтических концентрациях препарата общая активность фермента в легких человека подавляется лишь на 20%. Но даже такая степень ингибирования может быть функционально значимой, поскольку приводит к возрастанию ответа циклических нуклеотидов на такие эндогенные активаторы аденилатциклазы, как аденозин и катехоламины. Теофиллин способен подавлять высокомолекулярную фракцию адениловой ФДЭ лишь при ее высокой активности. Именно эта фракция увеличивается во время приступа БА.

В результате хронического воспалительного процесса и лечения β2-адреномиметиками отмечается высокий уровень изоэнзимы ФДЭ. Теофиллин способен подавлять негативные эффекты фермента.  Однако дериваты теофиллина, например, пентоксифиллин, являясь чрезвычайно сильными ингибиторами ФДЭ, оказываются неэффективными бронхоспазмолитиками. Таким образом, механизм бронходилятирующего действия теофиллина связан не только с его способностью ингибировать ФДЭ.

Теофиллин является неизбирательным антагонистом А1-и А2-аденозиновых рецепторов. Стимуляция А1-рецепторов приводит к бронхоконстрикции, А2-рецепторов — к бронходилатации. При БА отмечается чрезмерная активация А1-аденозиновых рецепторов, а бронхообструкция связана со снижением концентрации А2-рецепторов и в меньшей степени — с увеличением числа А1-рецепторов.

Блокада аденозиновых рецепторов отмечается при терапевтической концентрации теофиллина в плазме крови. Препарат является эффективным антагонистом аденозина в концентрациях в 20—100 раз более низких, чем требуется для подавления активности ФДЭ. К расслаблению гладкой мускулатуры бронхов приводит также угнетение теофиллином транспорта ионов кальция через «медленные» каналы клеточных мембран и уменьшение его выхода из внутриклеточных депо.

При провокации аллергеном теофиллин оказывает достаточно слабый протективный эффект при аллергической реакции немедленного типа. Препарат подавляет бронхиальную гиперреактивность к гистамину, измеренную через 4,5 ч после исходной провокации аллергеном. У больных бронхиальной астмой ночное повышение гиперреактивности бронхов, обусловленное активизацией воспалительного процесса в это время суток, подавляется однократной вечерней дозой теофиллина, что особенно заметно при выполнении провокационного теста в ранние утренние часы. Лекарственное средство также уменьшает чувствительность бронхов к фактору, активирующему тромбоциты (ФАТ).

Теофиллин обладает противовоспалительными cвойствами. В частности, он снижает вызванный аденозином выброс медиаторов из тучных клеток, уменьшает образование свободных кислородных радикалов нейтрофилами и макрофагами, подавляет синтез и высвобождение из моноцитов и макрофагов цитокинов (интерлейкина IL-1 и фактора некроза опухоли альфа —ТNFα), препятствует хемотаксису, активации и дегрануляции эозинофилов.Кроме того, препарат повышает количество Т-супрессоров в периферической крови, оказывает иммуномодулирующее действие, путем угнетения пролиферации Т-лимфоцитов, транспорт их в дыхательные пути и высвобождение клетками интерлейкина IL-2. У больных с необратимыми обструктивными и рестриктивными изменениями бронхов уменьшение диспноэ под действием теофиллина связано с повышением активности дыхательного центра.

Стимуляция теофиллином дыхательного центра приводит к улучшению дыхания и увеличению вентиляции легких в связи с усилением сократительной способности межреберных мышц и диафрагмы. Препарат усиливает мукоцилиарный транспорт, увеличивая выделение слизи бронхиальными железами и повышая скорость колебания ресничек в проксимальных отделах бронхов, снижает давление в системе легочной артерии (уменьшает транзиторную гипертензию малого круга кровообращения во время приступа БА), вызывая расширение легочных сосудов и приводя к уменьшению гиперкапнии и увеличению насыщаемости крови кислородом. Кроме того, теофиллин уменьшает отек слизистой оболочки бронхов, оказывает диуретический эффект, повышая почечный кровоток и клубочковую фильтрацию, расширяет коронарные артерии, улучшает систолическую насосную функцию правого и левого желудочков и снижает конечное диастолическое давление в них, повышает синтез и секрецию эндогенных катехоламинов мозговым слоем надпочечников, уменьшает высвобождение гистамина и других медиаторов аллергии вследствие стабилизации мембран тучных клеток (кетотифеноподобный эффект), повышает уровень простагландина Е1, снижает уровень простагландина F2α и ингибирует аФДЭ, в результате чего уменьшается превращение цАМФ в неактивный 5'-АМФ, угнетает агрегацию тромбоцитов и высвобождение из них биологически активных веществ, обладает иммуномодулирующим действием.

Под влиянием теофиллина происходит увеличение числа глюкокортикоидных рецепторов, что приводит к повышению активности аденилатциклазной системы и увеличению количества стимулированного аденозином цАМФ. При курсовом лечении теофиллином отмечается также увеличение числа А2-аденозиновых рецепторов и в меньшей степени снижение числа А1-аденозиновых рецепторов. Таким образом, происходит корректировка нарушения соотношения подклассов аденозиновых рецепторов, наблюдающейся у больных БА.

Теофиллин является слабым основанием, плохо растворимым в холодной (1:180) и хорошо — в горячей воде (1:85), спирте, щелочах и кислотах. Растворимость теофиллина повышается в присутствии этилендиамина, в связи с чем в клинической практике используется не «чистый» теофиллин, а эуфиллин (аминофиллин), содержащий 80% теофиллина и 20% этилендиамина, или окстрифиллин, содержащий 60% теофиллина и 40% холина. При пероральном приеме теофиллин быстро и практически полностью всасывается, однако абсорбция и биодоступность в значительной степени зависят от лекарственной формы. Биодоступность препарата короткого действия в таблетках и водных растворах составляет 90—99%, в спиртовых растворах — 100%. При приеме внутрь 7,6 мг/кг теофиллина в таблетках максимальная концентрация (Сmax) составляет 15,3 мкг/мл, в водном растворе — 14,6±0,6 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Тmax) — 2±0,3 ч и 1,4±0,3 ч соответственно, по другим данным —0,5—2 ч.

При ректальном введении растворы теофиллина также быстро и легко всасываются, а абсорбция из суппозиториев, как правило, снижена, отсрочена и непостоянна.

Пища в большинстве случаев не влияет на полноту всасывания теофиллина, однако прием пищи приводит к замедлению абсорбции теофиллина на 2—3 ч вследствие задержки эвакуации из желудка.

При приеме пролонгированных форм лекарственного средства биодоступность теофиллина зависит от особенностей лекарственной формы. Эти препараты характеризуются медленным и постепенным высвобождением действующего вещества, отсутствием пиковой концентрации, большим периодом полуэлиминации (Т1/2) и при 1—2-кратном приеме позволяют поддерживать концентрацию теофиллина в плазме крови в пределах терапевтического интервала. При регулярном приеме через 4—5 дней после начала лечения наступает динамическое равновесие с постоянной концентрацией теофиллина в течение суток.

Лекарственные средства пролонгированного действия, в зависимости от скорости абсорбции и величины периода полуэлиминации, подразделяются на 2 поколения: препараты 1-го поколения, которые действуют до 12 ч и требуют двукратного применения и 2-го поколения – действуют 20—24 ч и назначаются 1 раз в сутки. При использовании пролонгированных форм  теофилина абсорбция препарата должна быть полной, не зависеть от рН содержимого желудочно-кишечного тракта и протекать с постоянной скоростью (для препаратов 1-го поколения — 8% дозы в час в течение 12 ч). Концентрация теофиллина в плазме крови, составляющая 75% от пиковых значений, должна поддерживаться не менее 6 ч. Удельный объем распределения (Vd) теофиллина составляет 0,5±0,16 (0,3—0,7) л/кг. Это значит, что у лиц с массой тела (М) 70 кг объем распределения (Vd) равен 35 л. При суммарном объеме крови и экстрацеллюлярной жидкости около 14 л, 60—65% введенной дозы находится в тканях. У недоношенных детей с гестационным возрастом 25—32 недели удельный объем распределения составляет в среднем 0,69 (0,43—1,07) л/кг. По мере роста он снижается. Так, у грудных детей в возрасте 10—20 недель этот показатель составляет в среднем 0,5 л/кг; у детей в возрасте 1 года — 0,45 л/кг, т.е. приближается к таковому у взрослых. У пожилых людей отмечается тенденция к снижению объема распределения.

Теофиллин обратимо связывается с белками плазмы крови. Степень связывания вариабельна и подвержена многочисленным влияниям. У здоровых людей связывание с белками зависит от концентрации теофиллина в крови: при концентрации 20 мкг/мл с белками связывается 34,8±4,8%, при концентрации 5 мкг/мл — 58—82%, при концентрации 2,5 мкг/мл — 48,7±3,1. При гипоальбуминемии связывание уменьшается. Кроме того, конъюгация с белками зависит от возраста: при концентрации теофиллина в плазме крови 17 мкг/мл его связь с белком у новорожденных составляет 36%, у взрослых — 56%. Теофиллин хорошо проникает в материнское молоко, цереброспинальную жидкость, слюну (50—70% от уровня в плазме крови), мокроту и другие секреты организма, а также через плаценту. Он определяется в крови плода в той же концентрации, что и у беременной женщины.

Теофиллин имеет узкий терапевтический интервал. Оптимальный фармакодинамический эффект (около 80% прироста показателей ФВД) достигается при концентрации теофиллина в плазме крови 10—20 мкг/мл. При этом эффект зависит не столько от дозы, сколько от концентрации: прирост ОВФ1 прямо пропорционален логарифму концентрации теофиллина в плазме крови. Однако в конкретных клинических ситуациях эффективность зависит от многих факторов (возраст, тяжесть заболевания и др.). Так, у новорожденных и детей раннего возраста терапевтический эффект достигается уже при его концентрации 5 мкг/мл, у детей старшего возраста и взрослых — при концентрации 5—15 мкг/мл. У большинства пациентов побочные эффекты развиваются при концентрации 25 мкг/мл, а при концентрации 45—50 мкг/мл возможен летальный исход. У больных бронхиальной астмой, длительно принимающих теофиллин, токсические явления наступали при его концентрации в крови 15 мкг/мл, в то время как у здоровых молодых людей, принимавших большие дозы теофиллина с суицидальной целью, симптомы интоксикации были минимальными при концентрации 30—35 мкг/мл.

Биотрансформация теофиллина на 85—90% происходит в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов с участием микросомальных ферментов системы цитохромов Р450. В печени образуется несколько метаболитов, активным из которых является лишь один 3-метилксантин (30—50% от активности теофиллина). Кроме того, существуют еще 2 изофермента цитохрома Р450, один из которых осуществляет 8-гидроксилирование теофиллина (1,3-диметилксантина) до 1,3-диметилмочевой кислоты, другой осуществляет деметилирование до 1-диметилксантина и 3-метилксантина.

Около 10% препарата выводится с мочой в неизмененном виде. После гидроксилирования теофиллина в 6-й и 8-й позициях образуется 1,3-диметилмочевая кислота — основной метаболит теофиллина (40—44,3%), после N-8-деметилирования образуется 3-метилксантин (12,9—38%), который быстро превращается в 1-метилмочевую кислоту (17—24%). N-8-деметилирование преобладает у новорожденных, у них же часть дозы метаболизируется с образованием кофеина. Так как период полуэлиминации кофеина у них велик (96 ч), развивается кумуляция и в результате у ребенка появляются симптомы кофеиновой интоксикации.

Скорость биотрансформации теофиллина зависит от возраста. У новорожденных ввиду незрелости печеночных ферментов интенсивность метаболизма значительно снижена, в связи с чем увеличивается доля теофиллина, выводящаяся с мочой в неизмененном виде: 60% у детей и 10% у взрослых. Скорость биотрансформации теофиллина у детей увеличивается до 9—11-летнего возраста, причем наибольшее ускорение отмечается до 1 года. Затем к 13—14 годам она приближается к таковой у взрослых. После 18—20 лет скорость метаболизма постепенно снижается (каждый год в среднем на 10—13%). Низкая скорость биотрансформации теофиллина у новорожденных сопровождается низкой скоростью его экскреции. Средние значения Т1/2 и клиренса теофиллина у новорожденных составляют 19,9±35,5 ч и I7,6±39,0 мл/кг/ч. Кроме того, у недоношенных существует корреляция между скоростью выведения теофиллина и гестационным возрастом. У детей, перенесших асфиксию, средний клиренс выше (16,4 мл/кг/ч).

Общий клиренс теофиллина при внутривенной инфузии у взрослых составляет в среднем 63,4 мл/мин (0,65 мл/кг/мин). У мужчин он на 20—30% выше, чем у женщин. Общий клиренс теофиллина у детей 4—17 лет равен 1,4 мл/кг/мин, 1—4 лет — 1,7 мл/кг/мин.

Т1/2 теофиллина у детей в среднем составляет 3—3,5 ч в возрасте от 1 до 6 лет, 6 ч — в возрасте от 6 до 12 лет. У взрослых Т1/2 около 8 (3—13 ч). Курение ускоряет элиминацию теофиллина, что приводит к уменьшению Т1/2 до 5,5 ч. Нормализация Т1/2 происходит через 5 мес — 2 года после прекращения курения. Существенных отличий в Т1/2 при пероральном и внутривенном введении теофиллина не отмечено (в среднем 6,6 и 6,1 ч).

БА не оказывает влияния на фармакокинетику теофиллина.

Теофиллин применяется для лечения бронхообструктивных заболеваний, хотя постепенно вытесняется селективными β2-адреномиметиками и ингаляционными глюкокортикоидами.

Основными показаниями к терапии теофиллином являются: купирование и профилактика приступов БА, бронхообструктивный синдром при других заболеваниях (хронический обструктивный бронхит, ХОБЛ и т.д.), легочная гипертензия, легочное сердце, расстройство дыхания по типу Чейн—Стокса, ночное апноэ, острое ишемическое нарушение мозгового кровообращения, хроническая цереброваскулярная недостаточность, гломерулонефрит (с целью повышения почечного кровотока и клубочковой фильтрации, улучшения микроциркуляции в почках).

Среди наиболее распространенных нежелательных явлений при применении теофиллин отмечаются:

• Раздражающее действие на ткани (раздражение слизистой оболочки при пероральном и ректальном применении, некроз при подкожном и резкая болезненность при внутримышечном введении);
• Со стороны желудочно-кишечного тракта — тошнота, рвота, изжога, боли в животе, ульцерогенное действие, диарея, значительное повышение кислотности и объема желудочного сока, релаксация нижнего сфинктера пищевода;
• Со стороны центральной нервной системы — беспокойство, раздражительность, бессонница, головная боль, головокружение, тремор, судороги, галлюцинации, эпилептиформные припадки;
• Со стороны сердца — сердцебиение, тахикардия, тахиаритмия, экстрасистолия, артериальная гипертензия, острая левожелудочковая сердечная недостаточность, повышение потребности миокарда в кислороде;
• Со стороны сосудов — гиперемия кожи, субфебрильная температура, артериальная гипотензия;
• Сo стороны мочевой системы — диуретическое действие вследствие повышения клубочковой фильтрации, затруднение мочеиспускания у пожилых людей в результате релаксации детрузора;
• Аллергические реакции. 

Нежелательные эффекты при приеме теофиллина развиваются при концентрации его в плазме крови 15 мкг/мл и выше. При концентрациях 15—25 мкг/мл отмечаются умеренно выраженные побочные эффекты, выше 25 мкг/мл — тяжелые токсические реакции. При уровне теофиллина 20—40 мкг/мл существует опасность развития аритмий, а 40 мкг/мл и более – возникновение судорожных припадков и остановки сердца. Гастроинтестинальные побочные эффекты чаще встречаются при пероральном, а кардиоваскулярные — при внутривенном применении препаратов теофиллина. Частота нежелательных явлений у женщин в 3 раза выше, чем у мужчин. 

Теофиллин противопоказан при наличие гиперреактивности к нему и к другим ксантиновым производным, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, пароксизмальной тахикардии, тахиаритмиях, экстрасистолии, артериальной гипотензии, сердечной недостаточности, стенокардии, остром инфаркте миокарда, геморрагическом инсульте, кровоизлиянии в сетчатку глаза, эпилепсии, судорожном синдроме, тяжелой почечной или печеночной недостаточности.

Применение теофиллина при бронхообструктивном синдроме обусловлено его способностью вызывать дилятацию гладкой мускулатуры бронхов. Он расслабляет крупные и средние бронхи, а также изолированные бронхиолы диаметром от 0,5 до 1 мм.

Выраженность бронхоспазмолитического эффекта зависит от концентрации теофиллина в крови. При терапевтической концентрации препарата увеличивает ОФВ1 в среднем на 20% от исходного уровня. Отмечается хорошая обратимость бронхообструкции при назначении теофилина.

Механизм бронходилятирующего действия теофиллина обусловлен ингибированием фосфодиэстеразы (ФДЭ). Препарат неселективно ингибирует все 5 типов фермента, в том числе адениловый (III и IV типы) и гуаниловый (V тип). Ингибирование ФДЭ III типа приводит к увеличению концентрации цАМФ в миофибриллах, внутриклеточному перераспределению ионов кальция со снижением их концентрации в цитозоле и захватом митохондриями. Ингибирование ФДЭ IV типа вызывает подавление функции тучных клеток, эозинофилов, Т-лимфоцитов. Однако только при очень высокой концентрации теофиллина в плазме крови (около 100 мкг/мл) наблюдается значительное подавление активности ФДЭ. При терапевтических концентрациях препарата общая активность фермента в легких человека подавляется лишь на 20%. Но даже такая степень ингибирования может быть функционально значимой, поскольку приводит к возрастанию ответа циклических нуклеотидов на такие эндогенные активаторы аденилатциклазы, как аденозин и катехоламины. Теофиллин способен подавлять высокомолекулярную фракцию адениловой ФДЭ лишь при ее высокой активности. Именно эта фракция увеличивается во время приступа БА.

В результате хронического воспалительного процесса и лечения β2-адреномиметиками отмечается высокий уровень изоэнзимы ФДЭ. Теофиллин способен подавлять негативные эффекты фермента.  Однако дериваты теофиллина, например, пентоксифиллин, являясь чрезвычайно сильными ингибиторами ФДЭ, оказываются неэффективными бронхоспазмолитиками. Таким образом, механизм бронходилятирующего действия теофиллина связан не только с его способностью ингибировать ФДЭ.

Теофиллин является неизбирательным антагонистом А1-и А2-аденозиновых рецепторов. Стимуляция А1-рецепторов приводит к бронхоконстрикции, А2-рецепторов — к бронходилатации. При БА отмечается чрезмерная активация А1-аденозиновых рецепторов, а бронхообструкция связана со снижением концентрации А2-рецепторов и в меньшей степени — с увеличением числа А1-рецепторов.

Блокада аденозиновых рецепторов отмечается при терапевтической концентрации теофиллина в плазме крови. Препарат является эффективным антагонистом аденозина в концентрациях в 20—100 раз более низких, чем требуется для подавления активности ФДЭ. К расслаблению гладкой мускулатуры бронхов приводит также угнетение теофиллином транспорта ионов кальция через «медленные» каналы клеточных мембран и уменьшение его выхода из внутриклеточных депо.

При провокации аллергеном теофиллин оказывает достаточно слабый протективный эффект при аллергической реакции немедленного типа. Препарат подавляет бронхиальную гиперреактивность к гистамину, измеренную через 4,5 ч после исходной провокации аллергеном. У больных бронхиальной астмой ночное повышение гиперреактивности бронхов, обусловленное активизацией воспалительного процесса в это время суток, подавляется однократной вечерней дозой теофиллина, что особенно заметно при выполнении провокационного теста в ранние утренние часы. Лекарственное средство также уменьшает чувствительность бронхов к фактору, активирующему тромбоциты (ФАТ).

Теофиллин обладает противовоспалительными cвойствами. В частности, он снижает вызванный аденозином выброс медиаторов из тучных клеток, уменьшает образование свободных кислородных радикалов нейтрофилами и макрофагами, подавляет синтез и высвобождение из моноцитов и макрофагов цитокинов (интерлейкина IL-1 и фактора некроза опухоли альфа —ТNFα), препятствует хемотаксису, активации и дегрануляции эозинофилов.Кроме того, препарат повышает количество Т-супрессоров в периферической крови, оказывает иммуномодулирующее действие, путем угнетения пролиферации Т-лимфоцитов, транспорт их в дыхательные пути и высвобождение клетками интерлейкина IL-2. У больных с необратимыми обструктивными и рестриктивными изменениями бронхов уменьшение диспноэ под действием теофиллина связано с повышением активности дыхательного центра.

Стимуляция теофиллином дыхательного центра приводит к улучшению дыхания и увеличению вентиляции легких в связи с усилением сократительной способности межреберных мышц и диафрагмы. Препарат усиливает мукоцилиарный транспорт, увеличивая выделение слизи бронхиальными железами и повышая скорость колебания ресничек в проксимальных отделах бронхов, снижает давление в системе легочной артерии (уменьшает транзиторную гипертензию малого круга кровообращения во время приступа БА), вызывая расширение легочных сосудов и приводя к уменьшению гиперкапнии и увеличению насыщаемости крови кислородом. Кроме того, теофиллин уменьшает отек слизистой оболочки бронхов, оказывает диуретический эффект, повышая почечный кровоток и клубочковую фильтрацию, расширяет коронарные артерии, улучшает систолическую насосную функцию правого и левого желудочков и снижает конечное диастолическое давление в них, повышает синтез и секрецию эндогенных катехоламинов мозговым слоем надпочечников, уменьшает высвобождение гистамина и других медиаторов аллергии вследствие стабилизации мембран тучных клеток (кетотифеноподобный эффект), повышает уровень простагландина Е1, снижает уровень простагландина F2α и ингибирует аФДЭ, в результате чего уменьшается превращение цАМФ в неактивный 5'-АМФ, угнетает агрегацию тромбоцитов и высвобождение из них биологически активных веществ, обладает иммуномодулирующим действием.

Под влиянием теофиллина происходит увеличение числа глюкокортикоидных рецепторов, что приводит к повышению активности аденилатциклазной системы и увеличению количества стимулированного аденозином цАМФ. При курсовом лечении теофиллином отмечается также увеличение числа А2-аденозиновых рецепторов и в меньшей степени снижение числа А1-аденозиновых рецепторов. Таким образом, происходит корректировка нарушения соотношения подклассов аденозиновых рецепторов, наблюдающейся у больных БА.