Антиметаболиты – вещества, близкие по химической структуре к эндогенным продуктам метаболизма и ингибирующие, в результате конкурентных отношений, определенные биохимические процессы, что сопровождается нарушением функции клеток и торможением клеточного роста. Этот класс препаратов включает антиметаболиты фолиевой кислоты, пиримидинов и пуринов.

Механизм действия большинства противоопухолевых антиметаболитов связан с ингибированием активности или инактивированием нескольких ключевых ферментов, участвующих в процессах синтеза ДНК, что ведет к нарушению репликации и репарации и, как следствие, к подавлению клеточной пролиферации и гибели клеток. Мишенью для действия антиметаболитов является не сама ДНК, а ферменты, участвующие в ее биосинтезе. Препараты разных групп различаются по механизмам воздействия на эти ферменты, обладают S-фазовой специфичностью, активны в отношении тканей с высокой пролиферативной активностью клеток.

Антиметаболиты фолиевой кислоты (метотрексат, пеметрексед) ингибируют активность фермента дигидрофолатредуктазы, препятствуя образованию тетрагидрофолиевой кислоты, участвующей в биосинтезе пуриновых и пиримидиновых оснований. В результате чего происходит нарушение синтеза и репарации ДНК,  подавление пролиферативных процессов в клетке. Пеметрексед обладает способностью ингибировать активность также еще двух жизненно важных для клетки ферментов – тимидилатсинтазы (ТС) и глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазы.

Фторурацил – фторированный пиримидин – антиметаболит физиологического урацила, действующий на ТС – ключевой фермент процесс синтеза ДНК, катализирующий образование de novo тимидилата, предшественника тимидина трифосфатануклеотида, необходимого для синтеза ДНК. Введенный в организм фторурацил метаболизируется с образованием 5-фтор-2'-дезоксиуридин монофосфата (ФДУМФ), который при участии фолатного кофактора N5-10-метилентетрагидрофолата соединяется с ТС и образует ковалентный связанный тройной комплекс, ингибирующий ТС, синтез, репликацию и репарацию ДНК с активацией апоптоза. ФДУМФ встраивается в иРНК в процессе ее синтеза вместо уридинмонофосфата, что приводит к нарушению стабильности молекулы иРНК, ошибкам при трансляции и синтеза белков, необходимых для жизнедеятельности клетки. Эффективность фторурацила зависит от возможности создания длительной терапевтической концентрации лекарственного средства в ткани-мишени. Длительные внутривенные инфузии препарата по эффективности превосходят болюсное введение. Фторурацил плохо и очень вариабельно всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в связи с чем не используется для приема внутрь. Лекарственные средства тегафур и капецитабин, созданные на основе фторурацила, напротив, быстро и полно всасываются из желудочно-кишечного тракта с образованием тимидинфосфорилазы, в значительной части непосредственно в опухоли (селективная активация, туморактивируемое лекарственное средство). Такой метаболизм приводит к высоким внутриопухолевым концентрациям фторурацила, а возможность приема внутрь позволяет длительно поддерживать ее внутри. После приема капецитабина концентрация фторурацила в опухоли в 20-30 раз превышает концентрацию, достигаемую внутривенным введением препарата.   Активность фторурацила в тканях-мишенях может существенно снижаться вследствие разложения ферментом дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) с образованием неактивных продуктов. Для преодоления эффекта ДПД и усиления противоопухолевого эффекта тегафур принимают одновременно с урацилом (тегафур + урацил). Механизм потенцирования урацилом действия фторурацила обусловлен тем, что урацил также метаболизируется ДПД и при одновременном приеме с тегафуром начинает конкурировать с фторурацилом за ДПД. При определенных дозовых соотношениях ураци-ла и тегафура происходит практически полное связывание ДПД с урацилом и тем самым уменьшается дезактивация фторурацила.

По механизму действия к фторированным пиримидинам близок ралтитрексид, который является антиметаболитом фолатного кофактора. Основная мишень для ралтитрексида ТС. Он прямо и специфично инактивативирует фермент. Введенный в организм ралтитрексид транспортируется в клетку с помощью переносчика восстановленных фолатов, в клетке подвергается полиглютамированию с помощью фолилполиглютаматсинтазы с образованием полиглютамата, который прочно связывается с ТС вместо физиологического фолатного кофактора и тем самым блокирует ее активность. В следствие этого происходит подавление образования тимидин трифосфата и синтеза ДНК. Таким образом, ралтитрексид, как и фторурацил, нарушают синтез пиримидинового основания, необходимого для синтеза ДНК, путем воздействия на ТС.

К фторированным пиримидинам относится гемцитабин. Гемцитабин является нуклеозидным (дезоксицитидин) аналогом. Имеет фазовую специфичность действия: останавливает жизнедеятельность клеток в S-фазе и блокирует опухолевую прогрессию клеток в G1/S-фазе. Гемцитабин подвергается внутриклеточному метаболизму под действием нуклеозидкиназ с образованием активных ди- и трифосфатного нуклеозидов. Цитотоксический эффект обусловлен комбинированным влиянием этих активных метаболитов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу, катализирующую реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют с дезоксицитидинтрифосфатом за встраивание в молекулы нуклеиновых кислот. После встраивания внутриклеточных метаболитов гемцитабина в цепь ДНК, к ее растущим нитям добавляется еще один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и обусловливает невозможность репарации ДНК. Гемцитабин эффективен при раке поджелудочной железы, немелкоклеточном раке легких, раке мочевого пузыря и др.

Антиметаболит цитозина цитарабин структурно отличается от цитозина наличием гидроксильной группы в положении 2 молекулы цитозина. Механизм действия цитарабина связан со встраиванием его активного метаболита арабинозидцитозин трифосфата в концевое звено молекулы ДНК во время ее синтеза в процессе репликации, что ведет к нарушению репликации ДНК и гибели клетки. Кроме того, цитарабин ингибирует активность фермента ДНК-полимеразы, что также нарушает репликацию ДНК. В соответствии с таким механизмом действия цитарабин активен только по отношению к клеткам, находящимся в фазе S и фазе перехода G₁→S жизненного цикла клеток.

Цитарабин быстро метаболизируется в организме под действием фермента дезоксицитидиндезаминазы, превращаясь в неактивный урациларабинозид, что приводит к уменьшению времени полувыведения препарата и его концентрации в плазме при болюсном введении.

Аналоги пуринов (меркаптопурин, тиогуанин и др.) нарушают биосинтез пуриновых нуклеотидов, входящих в состав нуклеиновых кислот — аденозин−5'-монофосфата (АМФ) и гуанозин−5'-монофосфата (ГМФ). Антиметаболит гуанина меркаптопурин отличается от молекулы природного пурина гипоксантина наличием атома серы вместо атома кислорода в положении 6 молекулы гипоксантина, в результате чего меркаптопурин становится конкурентом природных гипоксантина и гуанина. Цитотоксическое действие меркаптопурина обусловлено ингибированием первого этапа биосинтеза пуринов после превращения меркаптопурина с помощью фермента фосфорилазы в рибонуклеотид (меркаптопуринфосфорибозил), который, в свою очередь, под влиянием тиопуринметилтрансферазы превращается в метилмеркаптопурин. Оба эти метаболита угнетают глутамин-5-фосфорибозилпирофосфат аминотрансферазу – первый фермент в синтезе пуриновых рибонуклеотидов. Подавление синтеза пурина приводит к нарушению синтеза нуклеиновых кислот, в результате нарушается митотический цикл в S-фазе и наступает гибель клеток.

Быстрая дезактивация в организме цитарабина ферментом аденозиндезаминазой стала основанием для синтеза антиметаболита аденина флударабина, фторированного и фосфатированного производного аденина. Наличие атома фтора в молекуле флударабина обеспечивает устойчивость препарата к действию аденозиндезаминазы при проникновении в клетку, где он фосфорилируется под действием дезоксицитидинкиназы. Образующийся в результате этого трифосфатный метаболит 2-фторара-АТФ ингибирует активность ряда ферментов, участвующих в синтезе ДНК, а также РНК-полимеразу II. Флударабин способен инкорпорироваться в ДНК и РНК, приводя к нарушению процесса их элонгации. Результатом этих эффектов становятся прекращение синтеза ДНК и апоптоз клеток. Наиболее чувствительны к действию флударабина клетки, находящиеся в G₁/S- и S-фазе клеточного цикла.

Ингибиторы рибонуклеотидредуктазы. Рибонуклеотидредуктаза - фермент, осуществляющий трансформацию рибонуклеотидов в дезоксирибонуклеотиды и таким образом контролирующий уровень дезоксирибонуклеотидов в клетке. В результате подавления активности рибонуклеотидредуктазы происходит гибель клеток.

Гидроксикарбамид также оказывает влияние на активность полимераз, нарушая процесс восстановления ДНК после потенциально летальных мутаций, что позволяет использовать его в качестве радиосенсибилизатора. Повышенной радиочувствительности клеток способствует также их задержка на фазе G₁, чрезвычайно уязвимой к облучению.

Гидроксикарбамид повышает эффективность ряда цитостатиков. Подавляя активность рибонуклеотидредуктазы, он потенцирует активность пиримидиновых (фторурацила, цитарабина) антиметаболитов. Нарушение нормального процесса восстановления ДНК вследствие подавления активности полимераз позволяет усиливать активность цитостатиков, в основе механизма действия которых лежит повреждение ДНК (АА).

Высокий уровень диоксиуридинмонофосфата, который сочетается с резистентностью к фторурацилу, может быть снижен с помощью гидроксикарбамида, чем достигается большее подавление тимидилатсинтетазы - ключевого фермента в механизме действия препарата.

Антифолаты. Препараты этой группы - структурные аналоги фолиевой кислоты, они нарушают синтез ее производных, конкурируя за связывание с соответствующими ферментами. Производные фолиевой кислоты участвуют в синтезе пуринов и пиримидинов, таким образом, нарушается синтез нуклеиновых кислот.

Ингибиторы тимидилатсинтетазы. Ралтитрексид - прямой и специфический ингибитор ТС - ключевого фермента в синтезе тимидинтрифосфата, необходимого для образования цепи ДНК. Ингибирование ТС приводит к фрагментации молекулы ДНК, что вызывает гибель клетки.

Аналоги цитидина. Цитарабин применяют в гематологии. Основные показания - острый нелимфобластный и лимфобластный лейкоз, хронический милобластный лейкоз (бластный криз), лимфогранулематоз, неходжкинская лимфома, профилактика и лечение нейролейкоза. Азацитидин эффективно используют при остром миелобластном лейкозе и миелодиспластическом синдроме. Гемцитабин – солидные опухоли – рак легких, поджелудочной железы, мочевого пузыря, молочной железы, яичников.

Фторпиримидины. Фторурацил применяют при опухолях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), раке молочной железы (РМЖ), головы и шеи и ряде других солидных опухолей. Биохимическая модуляция фторурацила с помощью кальция фолината повышает противоопухолевую активность фторурацила в лечении опухолей ЖКТ. Капецитабин эффективен при РМЖ и раке ЖКТ.

Аналоги пуринов используют при лечении лейкозов и неходжкинских лимфом. Пентостатин применяют при волосатоклеточном лейкозе. Кладрибин и флударабин активны при гемобластозах.

Ингибиторы рибонуклеотидредуктазы. Гидроксикарбамид применяют при хроническом миелобластном лейкозе и истинной полицитемии.

Антифолаты. Метотрексат активен при опухолях головы и шеи, остеогенных саркомах. Использование сверхвысоких доз метотрексата возможно под защитой кальция фолината. Пеметрексед активен при мезотелиоме, раке головы и шеи и немелкоклеточном раке легких.

Ингибиторы тимидилатсинтетазы. Ралтитрексид активен при колоректальном раке и РМЖ.

Аналоги цитидина. Цитарабин - гематологическая токсичность, тошнота, рвота и боли в животе. Азацитидин - гематологические реакции, желудочно-кишечные осложнения, локальные реакции в месте введения. Гемцитабин - гематологическая токсичность, гриппоподобный синдром, тошнота, рвота.

Фторпиримидины - гематологическая токсичность, стоматиты, диарея, тошнота и рвота, а также ладонноподошвенный синдром.

Аналоги пуринов - угнетение костномозгового кроветворения и поражение слизистой оболочки ЖКТ и ротовой полости. Пентостатин – угнетение клеточного иммунитета, а также нефротоксичность, нейротоксичность и гепатотоксичность.

Ингибиторы рибонуклеотидредуктазы. Гидроксикарбамид - угнетение функции костного мозга, реже дерматиты и стоматит.

Антифолаты. Метотрексат - поражение слизистых оболочек ЖКТ и нефротоксичность, а также алопеция, угнетение функции костного мозга и иногда печени. Пеметрексед - гематологическая токсичность, тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, повышение уровня АЛТ и АСТ, а также сыпь.

Ингибиторы тимидилатсинтетазы. Ралтитрексид - гематологическая токсичность, тошнота, рвота и диарея.

Общие для назначения цитостатиков — угнетение кроветворения, беременность, лактация, непереносимость компонентов препаратов, выраженное нарушение функций печени и почек, активные инфекции.

Механизм действия большинства противоопухолевых антиметаболитов связан с ингибированием активности или инактивированием нескольких ключевых ферментов, участвующих в процессах синтеза ДНК, что ведет к нарушению репликации и репарации и, как следствие, к подавлению клеточной пролиферации и гибели клеток. Мишенью для действия антиметаболитов является не сама ДНК, а ферменты, участвующие в ее биосинтезе. Препараты разных групп различаются по механизмам воздействия на эти ферменты, обладают S-фазовой специфичностью, активны в отношении тканей с высокой пролиферативной активностью клеток.

Антиметаболиты фолиевой кислоты (метотрексат, пеметрексед) ингибируют активность фермента дигидрофолатредуктазы, препятствуя образованию тетрагидрофолиевой кислоты, участвующей в биосинтезе пуриновых и пиримидиновых оснований. В результате чего происходит нарушение синтеза и репарации ДНК,  подавление пролиферативных процессов в клетке. Пеметрексед обладает способностью ингибировать активность также еще двух жизненно важных для клетки ферментов – тимидилатсинтазы (ТС) и глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазы.

Фторурацил – фторированный пиримидин – антиметаболит физиологического урацила, действующий на ТС – ключевой фермент процесс синтеза ДНК, катализирующий образование de novo тимидилата, предшественника тимидина трифосфатануклеотида, необходимого для синтеза ДНК. Введенный в организм фторурацил метаболизируется с образованием 5-фтор-2'-дезоксиуридин монофосфата (ФДУМФ), который при участии фолатного кофактора N5-10-метилентетрагидрофолата соединяется с ТС и образует ковалентный связанный тройной комплекс, ингибирующий ТС, синтез, репликацию и репарацию ДНК с активацией апоптоза. ФДУМФ встраивается в иРНК в процессе ее синтеза вместо уридинмонофосфата, что приводит к нарушению стабильности молекулы иРНК, ошибкам при трансляции и синтеза белков, необходимых для жизнедеятельности клетки. Эффективность фторурацила зависит от возможности создания длительной терапевтической концентрации лекарственного средства в ткани-мишени. Длительные внутривенные инфузии препарата по эффективности превосходят болюсное введение. Фторурацил плохо и очень вариабельно всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в связи с чем не используется для приема внутрь. Лекарственные средства тегафур и капецитабин, созданные на основе фторурацила, напротив, быстро и полно всасываются из желудочно-кишечного тракта с образованием тимидинфосфорилазы, в значительной части непосредственно в опухоли (селективная активация, туморактивируемое лекарственное средство). Такой метаболизм приводит к высоким внутриопухолевым концентрациям фторурацила, а возможность приема внутрь позволяет длительно поддерживать ее внутри. После приема капецитабина концентрация фторурацила в опухоли в 20-30 раз превышает концентрацию, достигаемую внутривенным введением препарата.   Активность фторурацила в тканях-мишенях может существенно снижаться вследствие разложения ферментом дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) с образованием неактивных продуктов. Для преодоления эффекта ДПД и усиления противоопухолевого эффекта тегафур принимают одновременно с урацилом (тегафур + урацил). Механизм потенцирования урацилом действия фторурацила обусловлен тем, что урацил также метаболизируется ДПД и при одновременном приеме с тегафуром начинает конкурировать с фторурацилом за ДПД. При определенных дозовых соотношениях ураци-ла и тегафура происходит практически полное связывание ДПД с урацилом и тем самым уменьшается дезактивация фторурацила.

По механизму действия к фторированным пиримидинам близок ралтитрексид, который является антиметаболитом фолатного кофактора. Основная мишень для ралтитрексида ТС. Он прямо и специфично инактивативирует фермент. Введенный в организм ралтитрексид транспортируется в клетку с помощью переносчика восстановленных фолатов, в клетке подвергается полиглютамированию с помощью фолилполиглютаматсинтазы с образованием полиглютамата, который прочно связывается с ТС вместо физиологического фолатного кофактора и тем самым блокирует ее активность. В следствие этого происходит подавление образования тимидин трифосфата и синтеза ДНК. Таким образом, ралтитрексид, как и фторурацил, нарушают синтез пиримидинового основания, необходимого для синтеза ДНК, путем воздействия на ТС.

К фторированным пиримидинам относится гемцитабин. Гемцитабин является нуклеозидным (дезоксицитидин) аналогом. Имеет фазовую специфичность действия: останавливает жизнедеятельность клеток в S-фазе и блокирует опухолевую прогрессию клеток в G1/S-фазе. Гемцитабин подвергается внутриклеточному метаболизму под действием нуклеозидкиназ с образованием активных ди- и трифосфатного нуклеозидов. Цитотоксический эффект обусловлен комбинированным влиянием этих активных метаболитов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу, катализирующую реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют с дезоксицитидинтрифосфатом за встраивание в молекулы нуклеиновых кислот. После встраивания внутриклеточных метаболитов гемцитабина в цепь ДНК, к ее растущим нитям добавляется еще один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и обусловливает невозможность репарации ДНК. Гемцитабин эффективен при раке поджелудочной железы, немелкоклеточном раке легких, раке мочевого пузыря и др.

Антиметаболит цитозина цитарабин структурно отличается от цитозина наличием гидроксильной группы в положении 2 молекулы цитозина. Механизм действия цитарабина связан со встраиванием его активного метаболита арабинозидцитозин трифосфата в концевое звено молекулы ДНК во время ее синтеза в процессе репликации, что ведет к нарушению репликации ДНК и гибели клетки. Кроме того, цитарабин ингибирует активность фермента ДНК-полимеразы, что также нарушает репликацию ДНК. В соответствии с таким механизмом действия цитарабин активен только по отношению к клеткам, находящимся в фазе S и фазе перехода G₁→S жизненного цикла клеток.

Цитарабин быстро метаболизируется в организме под действием фермента дезоксицитидиндезаминазы, превращаясь в неактивный урациларабинозид, что приводит к уменьшению времени полувыведения препарата и его концентрации в плазме при болюсном введении.

Аналоги пуринов (меркаптопурин, тиогуанин и др.) нарушают биосинтез пуриновых нуклеотидов, входящих в состав нуклеиновых кислот — аденозин−5'-монофосфата (АМФ) и гуанозин−5'-монофосфата (ГМФ). Антиметаболит гуанина меркаптопурин отличается от молекулы природного пурина гипоксантина наличием атома серы вместо атома кислорода в положении 6 молекулы гипоксантина, в результате чего меркаптопурин становится конкурентом природных гипоксантина и гуанина. Цитотоксическое действие меркаптопурина обусловлено ингибированием первого этапа биосинтеза пуринов после превращения меркаптопурина с помощью фермента фосфорилазы в рибонуклеотид (меркаптопуринфосфорибозил), который, в свою очередь, под влиянием тиопуринметилтрансферазы превращается в метилмеркаптопурин. Оба эти метаболита угнетают глутамин-5-фосфорибозилпирофосфат аминотрансферазу – первый фермент в синтезе пуриновых рибонуклеотидов. Подавление синтеза пурина приводит к нарушению синтеза нуклеиновых кислот, в результате нарушается митотический цикл в S-фазе и наступает гибель клеток.

Быстрая дезактивация в организме цитарабина ферментом аденозиндезаминазой стала основанием для синтеза антиметаболита аденина флударабина, фторированного и фосфатированного производного аденина. Наличие атома фтора в молекуле флударабина обеспечивает устойчивость препарата к действию аденозиндезаминазы при проникновении в клетку, где он фосфорилируется под действием дезоксицитидинкиназы. Образующийся в результате этого трифосфатный метаболит 2-фторара-АТФ ингибирует активность ряда ферментов, участвующих в синтезе ДНК, а также РНК-полимеразу II. Флударабин способен инкорпорироваться в ДНК и РНК, приводя к нарушению процесса их элонгации. Результатом этих эффектов становятся прекращение синтеза ДНК и апоптоз клеток. Наиболее чувствительны к действию флударабина клетки, находящиеся в G₁/S- и S-фазе клеточного цикла.

Ингибиторы рибонуклеотидредуктазы. Рибонуклеотидредуктаза - фермент, осуществляющий трансформацию рибонуклеотидов в дезоксирибонуклеотиды и таким образом контролирующий уровень дезоксирибонуклеотидов в клетке. В результате подавления активности рибонуклеотидредуктазы происходит гибель клеток.

Гидроксикарбамид также оказывает влияние на активность полимераз, нарушая процесс восстановления ДНК после потенциально летальных мутаций, что позволяет использовать его в качестве радиосенсибилизатора. Повышенной радиочувствительности клеток способствует также их задержка на фазе G₁, чрезвычайно уязвимой к облучению.

Гидроксикарбамид повышает эффективность ряда цитостатиков. Подавляя активность рибонуклеотидредуктазы, он потенцирует активность пиримидиновых (фторурацила, цитарабина) антиметаболитов. Нарушение нормального процесса восстановления ДНК вследствие подавления активности полимераз позволяет усиливать активность цитостатиков, в основе механизма действия которых лежит повреждение ДНК (АА).

Высокий уровень диоксиуридинмонофосфата, который сочетается с резистентностью к фторурацилу, может быть снижен с помощью гидроксикарбамида, чем достигается большее подавление тимидилатсинтетазы - ключевого фермента в механизме действия препарата.

Антифолаты. Препараты этой группы - структурные аналоги фолиевой кислоты, они нарушают синтез ее производных, конкурируя за связывание с соответствующими ферментами. Производные фолиевой кислоты участвуют в синтезе пуринов и пиримидинов, таким образом, нарушается синтез нуклеиновых кислот.

Ингибиторы тимидилатсинтетазы. Ралтитрексид - прямой и специфический ингибитор ТС - ключевого фермента в синтезе тимидинтрифосфата, необходимого для образования цепи ДНК. Ингибирование ТС приводит к фрагментации молекулы ДНК, что вызывает гибель клетки.