Алкилирующие лекарственные средства – соединения различных химических групп (хлорэтиламины, этиленимины, триазины, алкилсульфокислоты, нитрозоалкилмочевины, комплексные соединения платины), обладающих противоопухолевым действием.

Противоопухолевый эффект алкилирующих препаратов обусловлен взаимодействием алкилирующих групп с азотистыми основаниями ДНК (чаще всего с молекулой гуанина в положениях N7 и О6), в результате чего происходит изменение их структуры с последующей модификацией ДНК. Специфические ферменты (эндонуклеазы) «вырезают» алкилированный (дефектный) фрагмент с образованием разрыва ДНК. В результате действия алкилирующих агентов могут возникать и другие повреждения ДНК, так называемые сшивки – дополнительные связи между основаниями в одной нити ДНК (внутрицепочечные сшивки) или между двумя нитями спирали ДНК (межцепочечные сшивки), что препятствует их разделению в процессе репликации. Количество сшивок зависит от способности клетки отрывать алкильную группу от гуанина с образованием сшивки. Данный процесс происходит при помощи специфического фермента алкилтрансферазы, в результате чего алкильная группа переносится с ДНК на остаток цистеина в молекуле фермента с последующей инактивацией. Существует обратная корреляция между активностью алкилтрансферазы и цитотоксичностью алкилирующих агентов: чем выше активность фермента, тем меньше цитотоксичность. Ингибирование активности алкилтрансферазы – одно из направлений повышения противоопухолевой эффективности алкилирующих препаратов, а определение активности фермента – маркер резистентности к ним.

Существует другой механизм репарации повреждений, вызываемых алкилированием оснований в молекуле ДНК – эксцизионный механизм. Специфические ферменты алкилгликозилазы способны разрывать гликозидную связь между атомами азота алкилированного основания и атомами углерода дезоксирибозы. В результате образуются участки ДНК, лишенные оснований и распознаваемые ферментом эндонуклеазой, которая удаляет эти участки вместе с прилегающими к ним несколькими нуклеотидами. Образовавшиеся разрывы нити ДНК заполняются с помощью ДНК-полимеразы, вследствие чего происходит репарация поврежденных участков.

Алкилирующие соединения и препараты, аналогичные им по действию подразделяются на:

1. Хлорэтиламины (эмбихин, сарколизин, допан, хлорбутин, циклофосфан, ифосфамид, проспидин);
2. Этиленимины (тиофосфамид);
3. Производное метанеульфоновой кислоты (миелосан);
4. Производные нитрозомочевины (нитрозометилмочевина, ломустин, кармустин, нимустин);
5. Триазины и метилгидразины (дакарбазин, прокарбазин, темозоламид);
6. Соединения платины (цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин).

Хлорэтиламины применяется при гемобластозах (лимфогранулематоз, лимфо- и ретикулосаркома, хроническая лейкемия). Среди них наиболее широко используют циклофосфамид и ифосфамид —  при раке яичника, молочной железы, саркомах мягких тканей, мелкоклеточном раке легкого. Циклофосфамид используется также при гемобластозах — остром лимфолейкозе, множественной миеломе. Этиленимины (тиотепа, дипин, бензотэф и др.) по механизму действия близки к производным бисамина. Они блокируют митотическое деление клеток, образуя поперечные связи между цепями молекулы ДНК, что препятствует ее репликации. Механизм противоопухолевого действия производных платины (карбоплатин, цисплатин) связан со способностью к бифункциональному алкилированию нитей ДНК, ведущему к длительному подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клеток. Производные платины не обладают специфичностью в отношении клеточного цикла, действуют в фазе G0, на первом этапе тормозят синтез ДНК, РНК и белка, а на втором образуются метаболические продукты, действующие только на синтез ДНК. Лекарственные средства из группы производных нитрозомочевины также обладают широким спектром цитотоксической активности. Противоопухолевый эффект (цикло- и фазонеспецифичный) обусловлен переносом алкильных групп на нуклеофильные центры ДНК, РНК, белков и алкилированием их молекул, что приводит к гибели опухолевой клетки.

Отличительной особенностью препаратов данной группы является их способность проходить через гематоэнцефалический барьер и отсутствие перекрестной резистентности с производными хлорэтиламинов и этилениминов. Они эффективны при первичных и метастатических опухолях головного и спинного мозга. Производные метансульфоновой кислоты (бусульфан и др.), применяемые при обострениях хронического миелолейкоза, подвергаются внутримолекулярной циклизации с образованием иона этиленимина, способного прямо или через образование карбокатиона переносить алкильную группу на клеточные структуры. Действуют в первой половине фазы G1, в начале и в конце S и G2 фаз, синхронизируя фазы клеточного цикла раковых клеток. Высокореактивные группы бусульфана образуют с нуклеофильными центрами ДНК и РНК прочные ковалентные связи. При этом сшиваются витки и спирали ДНК, утрачивается возможность ее репликации, происходят разрывы цепей, наступают митотические блоки, учащаются мутации.

Этиленимины применяют при истинных опухолях (рак яичников, молочной железы), гемобластозах (хронический лейкоз, лимфогранулематоз, лимфосаркоматоз и ретикулосаркоматоз). Вводят их парентерально - внутривенно, внутримышечно. Производное метансульфоновой кислоты миелосан применяется при обострениях хронического миелолейкоза. Вводят его внутрь. Аналогичные показания имеет миелобромол (митобронитол, дибромманнит). По химическому строению он существенно отличается от миелосана. Активен при устойчивости к миелосану. Производные нитрозомочевины кармустин и ломустин эффективны при опухолях мозга, болезни Ходжкина и других лимфомах, фотемустин (мюстофоран) – при лечении злокачественной меланомы. Из побочных явлений при применении производных нитрозомочевины отмечаются тошнота, рвота, флебиты, угнетение кроветворения. Последнее особенно выражено при длительном приеме препаратов. Цитотоксические средства из группы триазенов и гидразинов – дакарбазин, прокарбазин (натулан) и др. обладают наибольшей эффективностью в лечении меланомы.

К числу алкилирующих средств относятся и соединения платины. Одним из таких препаратов является цисплатин (платинол). Он активен только в цис-конфигурации. Механизм противобластомного действия и для этой группы соединений объясняют их способностью проникать в клетку и взаимодействовать с ДНК, образуя поперечные связи, что нарушает ее функционирование. Вводят цисплатин внутривенно (при приеме внутрь он неэффективен). Большая его часть связывается с белками плазмы крови. Через гематоэнцефалический барьер препарат проникает плохо. Частично выделяется почками. Применяют в сочетании с другими противобластомными препаратами при злокачественных опухолях яичка, немелкоклеточном раке легких, раке яичников, мочевого пузыря, плоскоклеточном раке головы, шеи, раке эндометрия, а также при лимфомах. Препарат обладает выраженной токсичностью. Поражает канальцы почек, может снижать слух, вызывать тошноту, рвоту, лейкопению, тромбоцитопению, нарушения со стороны нервной и сердечно-сосудистой систем; возможны аллергические реакции. К этой группе относятся также менее токсичные карбоплатин и ряд других препаратов платины, в том числе оксалиплатин, используемый в комбинированной терапии колоректального рака.

Применение алкилирующих препаратов способно вызывать угнетение кроветворения. Развиваются лейкопения, тромбоцитопения, анемия. В зависимости от степени их выраженности дозу препаратов следует уменьшать или прекращать введение. Для стимуляции кроветворения применяют цитокины – гранулоцитарно-макрофагальный и гранулоцитарный колониестимулирующие факторы (филграстим, молграмостим), а также ряд интерлейкинов и эритропоэтин. При применении хлорэтиламинов и производных платины часто наблюдается тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея. Для купирования этих эффектов используют антагонисты серотониновых 5-HT₃-рецепторов и блокаторы дофаминовых D₂-рецепторов. Для профилактики развития возможных инфекций, индуцированных подавлением иммунитета, возможно использование антибиотиков.

Ограничениями к применению препаратов являются:

• Острые инфекционно-воспалительные заболевания;
• Детский и пожилой возраст;
• Метастазы в костный мозг;

 Противопоказания

• гиперчувствительность к препарату;
• угнетение костномозгового кроветворения;
• тяжелые нарушения функций печени;
• беременность и лактация (эмбриотоксическое, тератогенное, мутагенное действие). Возможно применение ифосфамида по жизненным показаниям в II-III триместре беременности;
• сердечно-сосудистая недостаточность.

Кроме того, ограничено использование:

• Алтретамина, бусульфана – в детском возрасте
• Оксалиплатина – при наличии сенсорной и моторной полинейропатия до начала лечения (обладает нейротоксическим действием).
• Прокарбазина – при феохромоцитоме (обладает симпатомиметическим эффектом).
• Хлорамбуцила  - при эпилепсии (понижает порог судорожной готовности).

У пациентов, которые имеют:

• Эпилептические, судорожные расстройства - с осторожностью применяют прокарбазин, бусульфан, хлорамбуцил под прикрытием антиконвульсантов.
• Для профилактики геморрагического цисцита, микро- и макрогематурии сочетают с местной - ифосфамидом, циклофосфамидом. В случае появления клинической симптоматики следует прекратить курс лечения до нормализации состояния.
• Нарушение слуха, полинейропатии - с осторожностью применяют комплексные соединения платины. Следует регулярно проводить неврологическое обследование и при появлении необратимых клинических симптомов прекратить лечение данными ЛС.
• Сарколизин - если после приема 0,1-0,15 г эффект лечения отсутствует, дальнейшее применение данного ЛС нецелесообразно.
• Препараты группы нитрозомочевины следует с осторожностью назначать при дыхательной недостаточности, а также не ранее 3 нед после последнего введения дакарбазина (вследствие риска развития респираторного дистресс-синдрома). Учитывая кумулятивную гематотоксичность, курсы лечения ЛС данной группы рекомендуют проводить каждые 6 нед.
• При лечении эфирами дисульфоновых кислот возможно развитие бронхолегочной дисплазии с пневмосклерозом в течение 8-10 лет после начала лечения, а также стойкой лейкопении с периодом восстановления 12-20 нед.

Противоопухолевый эффект алкилирующих препаратов обусловлен взаимодействием алкилирующих групп с азотистыми основаниями ДНК (чаще всего с молекулой гуанина в положениях N7 и О6), в результате чего происходит изменение их структуры с последующей модификацией ДНК. Специфические ферменты (эндонуклеазы) «вырезают» алкилированный (дефектный) фрагмент с образованием разрыва ДНК. В результате действия алкилирующих агентов могут возникать и другие повреждения ДНК, так называемые сшивки – дополнительные связи между основаниями в одной нити ДНК (внутрицепочечные сшивки) или между двумя нитями спирали ДНК (межцепочечные сшивки), что препятствует их разделению в процессе репликации. Количество сшивок зависит от способности клетки отрывать алкильную группу от гуанина с образованием сшивки. Данный процесс происходит при помощи специфического фермента алкилтрансферазы, в результате чего алкильная группа переносится с ДНК на остаток цистеина в молекуле фермента с последующей инактивацией. Существует обратная корреляция между активностью алкилтрансферазы и цитотоксичностью алкилирующих агентов: чем выше активность фермента, тем меньше цитотоксичность. Ингибирование активности алкилтрансферазы – одно из направлений повышения противоопухолевой эффективности алкилирующих препаратов, а определение активности фермента – маркер резистентности к ним.

Существует другой механизм репарации повреждений, вызываемых алкилированием оснований в молекуле ДНК – эксцизионный механизм. Специфические ферменты алкилгликозилазы способны разрывать гликозидную связь между атомами азота алкилированного основания и атомами углерода дезоксирибозы. В результате образуются участки ДНК, лишенные оснований и распознаваемые ферментом эндонуклеазой, которая удаляет эти участки вместе с прилегающими к ним несколькими нуклеотидами. Образовавшиеся разрывы нити ДНК заполняются с помощью ДНК-полимеразы, вследствие чего происходит репарация поврежденных участков.

Алкилирующие соединения и препараты, аналогичные им по действию подразделяются на:

1. Хлорэтиламины (эмбихин, сарколизин, допан, хлорбутин, циклофосфан, ифосфамид, проспидин);
2. Этиленимины (тиофосфамид);
3. Производное метанеульфоновой кислоты (миелосан);
4. Производные нитрозомочевины (нитрозометилмочевина, ломустин, кармустин, нимустин);
5. Триазины и метилгидразины (дакарбазин, прокарбазин, темозоламид);
6. Соединения платины (цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин).

Хлорэтиламины применяется при гемобластозах (лимфогранулематоз, лимфо- и ретикулосаркома, хроническая лейкемия). Среди них наиболее широко используют циклофосфамид и ифосфамид —  при раке яичника, молочной железы, саркомах мягких тканей, мелкоклеточном раке легкого. Циклофосфамид используется также при гемобластозах — остром лимфолейкозе, множественной миеломе. Этиленимины (тиотепа, дипин, бензотэф и др.) по механизму действия близки к производным бисамина. Они блокируют митотическое деление клеток, образуя поперечные связи между цепями молекулы ДНК, что препятствует ее репликации. Механизм противоопухолевого действия производных платины (карбоплатин, цисплатин) связан со способностью к бифункциональному алкилированию нитей ДНК, ведущему к длительному подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клеток. Производные платины не обладают специфичностью в отношении клеточного цикла, действуют в фазе G0, на первом этапе тормозят синтез ДНК, РНК и белка, а на втором образуются метаболические продукты, действующие только на синтез ДНК. Лекарственные средства из группы производных нитрозомочевины также обладают широким спектром цитотоксической активности. Противоопухолевый эффект (цикло- и фазонеспецифичный) обусловлен переносом алкильных групп на нуклеофильные центры ДНК, РНК, белков и алкилированием их молекул, что приводит к гибели опухолевой клетки.