В настоящее время в клинической практике применяют селективные α₁-адреноблокаторы, большинство которых (празозин, теразозин, доксазозин, альфузозин) являются производными хиназолина, в отличие от тамсулозина. Тамсулозин — это метоксибензена сульфонамид, его действие селективно в отношении α₁А- и α₁D-подтипов адренорецепторов.  

Применение α₁-адреноблокаторов при ДГПЖ обусловлено нарушениями симпатической регуляции в патогенезе заболевания. Установлено, что α₁-адренорецепторы локализуются преимущественно в области шейки мочевого пузыря, простатического отдела уретры, капсуле и строме простаты. Стимуляция данных рецепторов, возникающая в результате роста и прогрессирования ДГПЖ, приводит к повышению тонуса гладкомышечных структур указанных органов и развитию инфравезикальной обструкции (ИБО) динамического типа. Установлена преимущественная роль подтипов α₁-адренорецепторов — α ₁А- и α₁D — в развитии симптомов нарушения функции нижних мочевых путей при ДГПЖ. Эффективность и безопасность α₁-адреноблокаторов зависит от избирательности действия на различные подтипы α₁-адренорецепторов. Идеальное средство должно обладать высокой аффинностью к α₁А- и α₁D- и минимальной — к α₁B-адренорецепторам.

Назначение α₁-адреноблокаторов приводит к снижению тонуса гладкомышечных структур шейки мочевого пузыря и простаты, что в свою очередь проявляется уменьшением симптомов уретрального сопротивления и, как следствие, ИБО. Кроме того, имеются данные об улучшении функции мочевого пузыря в результате непосредственного воздействия а₁-адреноблокаторов на его адренорецепторы, что приводит к активации кровотока и обменных процессов в детрузоре. При ДГПЖ клиническое улучшение наблюдается через 2 недели постоянного приема α₁-адреноблокаторов, а стойкий терапевтический эффект — в течение 4—6 недель, впоследствии сохраняясь длительное время.

α₁-адреноблокаторы отличаются по своим фармакокинетическим характеристикам: биодоступности (F), времени достижения максимальной концентрации ЛC в плазме крови (Т_mах), периоду полувыведения из плазмы крови (Т_1/2), связыванию с белками плазмы. Празозин и альфузозин относятся к ЛC короткого действия, теразозин, доксазозин и тамсулозин — пролонгированного. Разработана ретард-форма альфузозина.

Все ЛС группы быстро абсорбируются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), причем для большинства из них скорость процесса не зависит от приема пищи в отличие от тамсулозина, для которого прием пищи увеличивает биодоступность, максимальную концентрацию ЛС в крови (С_mах) и уменьшает время достижения С_mах— Т_max.

Относительно невысокая биодоступность празозина, доксазозина и альфузозина отражает эффект «первого прохождения» через печень. Все α₁-адреноблокаторы хорошо связываются с белками плазмы достижения С_mах для ЛС зависит от времени суток — при вечернем приеме Т_mах удлиняется.

α₁-адреноблокаторы метаболизируются в печени, причем празозин, доксазозин, теразозин и альфузозин подвергаются интенсивной биотрансформации. В результате их деградации образуются метаболиты, некоторые из которых обладают фармакологической активностью. Тамсулозин медленно биотрансформируется в печени при участии цитохрома Р450 с образованием активных метаболитов, которые сохраняют селективность к α₁А-адренорецепторам. В плазме циркулирует в основном неизмененное ЛС. При почечной недостаточности и у пожилых лиц период выведения празозина, теразозина и доксазозина увеличивается. При патологии печени снижается клиренс препаратов, а эффекты их действия пролонгируются.

У пожилых пациентов альфузозин всасывается быстрее, С_max, и биодоступность увеличиваются, объем распределения понижается, а Т_1/2 остается неизменным. При почечной недостаточности степень связывания с белками плазмы уменьшается, однако даже в случае тяжелой почечной недостаточности ЛC не кумулируется вследствие интенсивной биотрансформации.

Празозин экскретируется в основном с желчью. До 40% теразозина экскретируется почками (10% в неизмененном виде) и 60% — через кишечник (более половины       в форме продуктов биодеградации). Большая часть (63%) доксазозина выводится через кишечник с фекалиями, в т.ч. 5-19% в неизмененном виде, с мочой выделяется лишь 9%. Альфузозин экскретируется главным образом с желчью и фе­калиями в виде неактивных метаболитов и в неизмененном виде с мочой (11%). Тамсулозин выводится почками в виде мета­болитов (10% — в неизмененном виде) и частично с фекалиями.

В зависимости от степени влияния на сосуды, сердечную деятельность и арте­риальное давление (АД) α₁-адреноблокаторы подразделяются на вазоактивные (празозин, теразозин, доксазозин) и вазонеактивные (альфузозин, тамсулозин).

Празозин, теразозин и доксазозин оказывают выраженное гипотензивное действие без значительного повышения частоты сердечных сокращений. Их адренолитическое действие в наибольшей степени проявляется в артериях почек, кожи, в меньшей — в чревных, церебральных и легочных сосудах. Активи­руется система ренин—ангиотензин—альдостерон. Значительно падает давление в легочных венах и в правом предсердии, умеренно снижается легочное сосудистое сопротивление. Эти ЛC уменьшают потребность миокарда в кислороде, увеличивают ударный объем во время физической нагрузки. При физической активности вазодилатирующий эффект сильно выражен в почках и коже, меньше — в мышцах. Эти α₁-адреноблокаторы оказывают минимальное влияние на задержку жидкости в организме, не приво­дят к увеличению массы тела, не изменяют скорость фильтрации и почечный кровоток, однако снижают сопротивление почечных сосудов. Имеются данные, что при длительном применении α₁-адреноблокаторы вызывают регрессию гипертрофии левого желудочка.

Прием первой дозы α1-адреноблокаторов часто вызывает резкое падение артериального давления (особенно в ортостазе и на фоне приема диуретиков). Пик гипотензивного эффекта после разовой дозы празозина отмечается через 1—4 ч и длится до 10 ч. При приеме ЛC пролонгированного действия (теразозин, доксазозин) эффект первой дозы в виде постуральной гипотонии выражен незначительно. Антигипертензивный эффект развивается постепенно, без возникновения рефлекторной тахикардии и продолжается до 24 ч, сохраняясь при перемене положения тела. Ортостатическая гипотензия может развиваться только при длительном приеме высоких доз. Характерно, что прием ЛC у нормотоников, как правило, не сопровождается снижением артериального давления.

α₁-адреноблокаторы благоприятно влияют на липидный спектр плазмы крови: редуцируют уровень общего холестерина, атерогенных фракций липопротеидов (липопротеидов очень низкой плотности — ЛПОНП и липопротеидов низкой плотно­сти — ЛПНП) и повышают содержание липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Эти ЛС не изменяют или несколько увели­чивают толерантность к углеводам и не влияют на метаболизм мочевой кислоты. Вазоактивные α₁-адреноблокаторы ингибируют агрегацию тромбоцитов и увели­чивают концентрацию тканевого актива­тора плазминогена, подавляют синтез коллагена в сосудистой стенке.

ЛС (тамсулозин, альфузозин) не оказы­вают влияния на сосуды и уровень артериального давления. Способность тамсулозина связывать α₁А-адренорецепторы в 20 раз больше, чем его действие на α₁B-адренорецепторы гладкой мускулатуры сосудов. В связи с этим вли­яние ЛС на системное артериальное давление и сердечную деятельность незначительно.

ЛС группы назначаются при появлении симптомов нарушения функции нижних мочевых путей, связанных с ДГПЖ, при острой задержке мочеиспускания, обусловленной ДГПЖ. Эти ЛС можно приме­нять в комбинированной терапии ДГПЖ совместно с ингибиторами 5α-редуктазы. Основное клиническое значение α₁-адреноблокаторов определяется высокой эффективностью, быстротой наступления эффекта по сравнению с другими группа­ми ЛС, возможностью длительного и безо­пасного применения.

У больных ДГПЖ на фоне применения α₁-адреноблокаторов отмечается уменьшение симптомов в среднем на 50—60%, увеличение максимальной скорости потока мочи — на 1,5—3,5 мл/сек (30—47%), снижение количества остаточной мочи — примерно на 50%. Таким образом, адреноблокаторы оказывают влияние на симптомы и накопления, и опорожнения. Они особенно эффективны у больных с выраженной дневной и ночной поллакиурией, императивными позывами на мочеиспускание, при явлениях незначительной или умеренной динамической обструкции. Достоверного изменения объема предстательной железы и уровня простатического специфического антигена сыворотки крови (ПСА) при лечении указанными ЛС не зарегистрировано. Симптоматическое улучшение и динамика объективных показателей обычно наблюдаются в первые 2—4 недели применения α₁-адреноблокаторов и сохраняются в течение последующего лечения. Если положительного эффекта не удается достичь через 3 месяца, то дальнейшее использование указанных ЛС является бесперспективным и необходимо оценивать целесообразность других методов лечения ДГПЖ.

Вопрос о профилактическом влиянии длительной терапии α₁-адреноблокаторами на развитие осложнений ДГПЖ и снижение риска оперативного лечения остается предметом научной дискуссии. Имеются данные о том, что при длительном приеме ЛС отмечается уменьшение частоты возникновений острой задержки мочеиспускания, снимается риск оперативного лечения. ЛС группы α₁-адреноблокаторов весьма эффективны и при отсутствии противопоказаний могут применяться у большинства больных ДГПЖ.

Другие показания

Селективные α₁-адреноблокаторы применяют при заболеваниях сердечно-сосудистой системы — артериальной гипертензии и как средства комбинированной терапии при сердечной недостаточности – и см. соответствующий раздел.

α₁-адреноблокаторы, как правило, хорошо переносятся. Они безопасны при длительном применении. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты связаны с влиянием ЛС на сердечно-сосудистую систему. Особого внимания заслуживает гипотензия.

Нежелательные реакции регистрируются у 10—14% больных, принимающих вазоактивные α₁-адреноблокаторы, причем 5—8% пациентов отказываются от дальнейшего лечения этими средствами. При использовании вазонеактивных ЛС частота побочных реакций существенно ниже и не превышает 3—7%.

Частота возникновения нежелательных явлений зависит от дозы ЛС и длительности курса терапии. На фоне применения α₁-адреноблокаторов могут наблюдаться:

• феномен первой дозы (резкое понижение артериального давления, вплоть до ортостатического коллапса, после первого приема);
• обморок, головная боль, головокружение, слабость;
• тахикардия, аритмии, одышка;
• расстройства сна, патологическая сонливость;
• шум в ушах, затуманенность зрения;
• утомляемость, депрессия, нервозность, парестезии;
• тошнота, сухость во рту;
• вазомоторный ринит;
• боль в эпигастрии или спине;
• диарея;
• периферические отеки;
• миалгия;
• аллергические реакции.

У 4% пациентов на фоне приема тамсулозина или высоких доз других α₁-адреноблокаторов возможна ретроградная эякуляция. С увеличением срока лечения число пациентов, отмечающих наличие побочных явлений, снижается.

Противопоказания

• Гиперчувствительность (в т.ч. к другим хиназолинам);
• Гипотензия в настоящее время или в анамнезе;
• Сердечная недостаточность на фоне констриктивного перикардита, тампонады сердца, пороков со сниженным давлением наполнения левого желудочка;
• Тяжелые нарушения функции печени и почек;
• Одновременный прием других ЛC, обладающих α₁-адреноблокирующей активностью;

Предостережения              

В связи с возможностью развития ортостатической гипотензии и других побочных эффектов необходимо титрование дозы вазоактивных α₁-адреноблокаторов до терапевтической на протяжении 2—3 недель. При вождении автотранспорта и работе на производстве следует учитывать возможность ортостатической гипотензии, а также снижение способности к концентрации внимания и скорости психомоторной реакции (как правило, в начале лечения). Ограничением к применению является гипонатриемия, которая провоцирует усиление неблагоприятного действия ЛC на сердечно-сосудистую систему.

α₁-адреноблокаторы с осторожностью применяют при нарушении функции печени и почек. При клиренсе креатинина ниже 10 мл/мин необходима коррекция доз α₁-адреноблокаторов.

α₁-адреноблокаторы следует с осторожностью назначать пожилым пациентам. Необходим строгий и регулярный контроль артериального давления и частоты сердечных сокращений (ЧСС) в положении стоя и лежа. Вероятность гипотонии выше у пациентов, получающих диуретики, симпатолитики, β-адреноблокаторы. У пожилых людей снижают дозировку. Для предотвращения ортостатического коллапса начальная доза празозина, доксазозина или теразозина у пожилых пациентов не должна превышать 1 мг. Назначать ее следует перед сном в положении лежа.

Передозировка

При передозировке α₁-адреноблокаторов могут наблюдаться симптомы артериальной гипотензии вплоть до острой, ортостатический коллапс, тахикардия. Для лечения необходимо перевести больного в горизонтальное положение с опущенным головным концом кровати, обеспечить в/в введение жидкости, сосудосуживающих средств.

Применение α₁-адреноблокаторов при ДГПЖ обусловлено нарушениями симпатической регуляции в патогенезе заболевания. Установлено, что α₁-адренорецепторы локализуются преимущественно в области шейки мочевого пузыря, простатического отдела уретры, капсуле и строме простаты. Стимуляция данных рецепторов, возникающая в результате роста и прогрессирования ДГПЖ, приводит к повышению тонуса гладкомышечных структур указанных органов и развитию инфравезикальной обструкции (ИБО) динамического типа. Установлена преимущественная роль подтипов α₁-адренорецепторов — α ₁А- и α₁D — в развитии симптомов нарушения функции нижних мочевых путей при ДГПЖ. Эффективность и безопасность α₁-адреноблокаторов зависит от избирательности действия на различные подтипы α₁-адренорецепторов. Идеальное средство должно обладать высокой аффинностью к α₁А- и α₁D- и минимальной — к α₁B-адренорецепторам.

Назначение α₁-адреноблокаторов приводит к снижению тонуса гладкомышечных структур шейки мочевого пузыря и простаты, что в свою очередь проявляется уменьшением симптомов уретрального сопротивления и, как следствие, ИБО. Кроме того, имеются данные об улучшении функции мочевого пузыря в результате непосредственного воздействия а₁-адреноблокаторов на его адренорецепторы, что приводит к активации кровотока и обменных процессов в детрузоре. При ДГПЖ клиническое улучшение наблюдается через 2 недели постоянного приема α₁-адреноблокаторов, а стойкий терапевтический эффект — в течение 4—6 недель, впоследствии сохраняясь длительное время.