Ингибиторы ФДЭ-5 представляют собой одну из основных групп ЛС, используемых для лечения эректильной дисфункции.

Существует несколько изоформ ФДЭ, однако по действию на процессы эрекции наибольшей активностью обладает ФДЭ-5, хотя определенные роли отводятся также ФДЭ-2 и ФДЭ-3. Значительное влияние ФДЭ-5 на развитие эрекции объясняется локализацией фермента в гладкомышечных элементах сосудов и синусоидов кавернозной ткани. При специфическом ингибировании ФДЭ-5 устраняется локальный дефицит цГМФ в кавернозном теле.

Механизм действия ингибиторов ФДЭ-5 физиологичен и реализуется на клеточном уровне кавернозных синусов и артериол. ЛС данной группы не оказывают прямого расслабляющего действия на кавернозные тела, но вместе с процессами, инициируемыми NO, способствуют увеличению содержания цГМФ в клетке. NO активирует синтез этого циклического нуклеотида, а ингибиторы фосфодиэстеразы предотвращают распад цГМФ. Эти процессы возможны при активации нитроксидного пути метаболизма, стимулируемого сексуальной активностью. При отсутствии сексуальной стимуляции ингибиторы ФДЭ-5 не эффективны.

Выраженность как воздействия на эректильную составляющую копулятивного цикла (терапевтическое действие), так и нежелательных побочных реакций ингибиторов ФДЭ-5 определяется степенью селективности в отношении изоформ ФДЭ, расположенных в кавернозной ткани и пенильных сосудах (табл. 1). В процентном отношении эффективность тадалафила и силденафила сопоставима и составляет 76 – 80%.

Ингибиторы ФДЭ-5 быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Абсолютная биодоступность в среднем для силденафила составляет 41%. Средний объем распределения ЛС этой группы – 105 л (силденафил) и 63 л (тадалафил), что указывает на их выраженно распределение в тканях организма. При применении ЛС этой группы в терапевтических дозах 94 – 96% их связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм препаратов этой группы проходит главным образом в печени, под воздействием изоформы цитохрома Р450 (CYP3A4). Основной циркулирующий в плазме М-десметиловый метаболит силденафила обладает сопоставимой с самим ЛС ингибирующей активностью в отношении ФДЭ. Селективность активного метаболита силденафила при ингибировании ФДЭ-5 составляет около 50% от активности исходного ЛС. Концентрация его в плазме крови достигает примерно 40% от концентрации силденафила. Циркулирующий метаболит тадалафила в 13 000 раз менее активен в отношении ФДЭ-5, чем само ЛC. Особенностью фармакокинетики тадалафила является то, что его метаболизм не сопровождается изменением активности микросомальных изоферментов системы цитохрома Р450 печени CYP3A4, а также CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 и CYP2C9.

Концентрация силденафила в плазме при приеме внутрь натощак достигает пика в течение 30—120 мин (в среднем 60 мин). При приеме внутрь в сочетании с жирной пищей скорость его всасывания снижается: время достижения максимальной концентрации увеличивается на 60 мин.

Скорость и степень всасывания тадалафила не зависят от приема пищи или наличия алкоголя в крови. При этом 0,0002—0,0005% дозы ЛС обнаруживаются в сперме в среднем через 1,5 ч после приема.

Выводятся препараты из организма в основном в виде метаболитов с калом (60—80% введенной дозы) и с мочой (20—40%).

Фармакокинетические профили силденафила и тадалафила отличаются. Это касается главным образом периода эффективного действия ЛС и периода полувыведения. Сравнительные значения фармакокинетических параметров силденафила и тадалафила представлены в таблице 2.

Силденафил является ингибитором ФДЭ-5 короткого действия, в то время как тадалафил – пролонгированного. Значительно больший период полувыведения у тадалафила позволяет использовать ЛС реже. Достоверная эффективность тадалафила составляет 36 ч. Эффект проявляется уже на 16-й минуте после приема на фоне сексуальной стимуляции. Следует учитывать, что у пожилых лиц элиминация тадалафила происходит на 25%, а силденафила — на 40% медленнее, чем у молодых пациентов, что связано с возрастным снижением клиренса. В то же время возраст не оказывает влияния на частоту побочных эффектов.

В случае легкой или умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 50—80 и 30—49 мл/мин, соответственно) фармакокинетика ЛС не изменяется. В случае тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается. Кинетический профиль тадалафила у данной категории пациентов не изучался.

У пациентов с печеночной недостаточностью концентрация ЛС в плазме крови увеличивается.

Ингибиторы ФДЭ-5 являются препаратами выбора в терапии эректильных расстройств как органического, так и психогенного генеза. Являясь средствами сексуальной адаптации, в случае сексуальных фобических неврозов и синдрома «ожидания неудачи» эти ЛС применяются как средства лечения ЭД.

Преимуществом является высокая эффективность селективных ингибиторов ФДЭ-5 при различных формах и стадиях эректильных расстройств, сопоставимая с эффективностью интракавернозной терапии. Однако простота применения и возможность использования ингибиторов лицами, принадлежащими к различным социальным группам, являются существенным преимуществом.

Использование силденафила подразумевает подбор дозы с целью достижения оптимального, удовлетворяющего пациента ответа. Прием ЛС начинается с 50 мг. Повышение до 100 мг или снижение дозы до 25 мг осуществляется с учетом качества эрекции и выраженности побочных эффектов.

При использовании тадалафила титрование дозы не предусматривается. ЛС выпускается в двух дозировках (10 и 20 мг). Назначение того или иного количества ЛС зависит от степени тяжести эректильных расстройств.

Ингибиторы ФДЭ-5, как правило, хорошо переносятся пациентами. Побочные эффекты являются незначительными или средней степени выраженности, носят транзиторный характер. Так, силденафил в дозе 100 мг может вызывать легкое и проходящее через 2 ч нарушение восприятия цвета (синего/зеленого), тадалафил не вызывает подобного изменения в восприятии цвета. Аллергические реакции наблюдаются менее чем в 2% случаев. Наиболее часто встречаются головная боль (14 – 16%) и «приливы» (4 – 7%), возможны головокружения.

Среди других побочных явлений отмечаются:

• со стороны ЖКТ - диспепсия, диарея;
• со стороны дыхательной системы — заложенность носа;
• со стороны опорно-двигательного аппарата — миалгия, боль в спине (тадалафил);
• со стороны органов чувств — кратковременные изменения цветового восприятия при приеме силденафила.

Абсолютными противопоказаниями к назначению ингибиторов фосфодиэстеразы являются:

• гиперчувствительность;
• одновременное использование нитратов и других средств, являющихся источниками оксида азота, в любых лекарственных формах;
• возраст (ингибиторы фосфодиэстеразы не предназначены для применения лицами моложе 18 лет);
• пол (ЛС группы не предназначены для применения у женщин).

Предостережения

Необходимо с осторожностью назначать ЛС этой группы пациентам с заболеваниями, которые предрасполагают к приапизму (серповидно-клеточная анемия, лейкемия, множественная миелома).

При наследственном пигментном ретините следует с осторожностью применять влияющий на восприятие цвета силденафил.

Сексуальная активность повышает потенциальный риск возникновения побочных эффектов у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Поэтому лечение ЭД, в т.ч. с использованием ингибиторов ФДЭ-5, не следует проводить у мужчин со следующими заболеваниями сердца, при которых сексуальная активность не рекомендована:

• инфаркт миокарда, произошедший в течение последних 90 дней;
• нестабильная стенокардия или стенокардия, возникающая во время полового акта;
• сердечная недостаточность второго функционального класса и выше (по нью-йоркской классификации), если она развилась в течение последних 6 месяцев;
• неконтролируемые нарушения сердечного ритма, гипотония (артериальное давление (АД) менее 90/50 мм рт. ст.) или неконтролируемая артериальная гипертензия;
• инсульт, перенесенный в течение последних 6 месяцев.

Механизм действия ингибиторов ФДЭ-5 физиологичен и реализуется на клеточном уровне кавернозных синусов и артериол. ЛС данной группы не оказывают прямого расслабляющего действия на кавернозные тела, но вместе с процессами, инициируемыми NO, способствуют увеличению содержания цГМФ в клетке. NO активирует синтез этого циклического нуклеотида, а ингибиторы фосфодиэстеразы предотвращают распад цГМФ. Эти процессы возможны при активации нитроксидного пути метаболизма, стимулируемого сексуальной активностью. При отсутствии сексуальной стимуляции ингибиторы ФДЭ-5 не эффективны.

Выраженность как воздействия на эректильную составляющую копулятивного цикла (терапевтическое действие), так и нежелательных побочных реакций ингибиторов ФДЭ-5 определяется степенью селективности в отношении изоформ ФДЭ, расположенных в кавернозной ткани и пенильных сосудах (табл. 1). В процентном отношении эффективность тадалафила и силденафила сопоставима и составляет 76 – 80%.