Средства, повышающие выведение из организма желчных кислот и холестерина (секвестранты желчных кислот) (СЖК) или ионно-обменные смолы, содержащие четвертичные аммониевые группировки. Наиболее широко применяемыми в клинической практике являются такие препараты, как холестирамин, колестид, колесевилам. Разные по своей структуре СЖК схожи по своему действию – из желудочно-кишечного тракта не всасываются, пищеварительными ферментами не разрушаются. Связывают в кишечнике желчные кислоты за счет четвертичных аммониевых группировок. Образовавшийся комплекс выводится с экскрементами, в связи с чем вещества такого типа часто называют секвестрантами желчных кислот. При этом всасывание из кишечника СЖК понижается. Уменьшение абсорбции желчных кислот (на 85-90%) и холестерина сопровождается компенсаторным увеличением синтеза холестерина в печени. Однако в плазме крови содержание холестерина снижается, так как его выведение преобладает над синтезом. В ответ на понижение уровня холестерина в плазме и тканях для повышения его биосинтеза в печени образуются новые ЛПНП-рецепторы. Они способствуют еще более интенсивному удалению соответствующих липопротеинов из плазмы. Содержание ЛПНП в плазме снижается. Отмечено также увеличение катаболизма ЛПНП и холестерина в печени. Концентрация ЛПОНП и триглицеридов сначала повышается, а затем, в процессе лечения, приходит к исходному уровню. Содержание в плазме крови ЛПВП не изменяется или несколько повышается. В настоящее время эти ЛС используют как препараты второго ряда при комбинированной терапии со статинами для получения дополнительного эффекта при высоком уровне ХС ЛПНП, в основном у больных с семейной (наследственной) гиперхолестеринемией.

Механизм действия СЖК связан с прерыванием нормальной рециркуляции богатого ХС пула желчных кислот. Желчные кислоты синтезируются из ХС в печени и при нормальных физиологических условиях. Только 3% желчных кислот экскретируется в кишечник, остальной пул подвергается энтерогепатической рециркуляции после абсорбции в дистальном отделе тонкой кишки. СЖК связывают желчные кислоты в кишечнике, тем самым выключая их из процесса рециркуляции. Истощение пула желчных кислот в печени ведет к повышению их синтеза из ХС гепатоцитов, таким образом содержание ХС в гепатоцитах снижается. В дополнение к эффекту на желчные кислоты СЖК абсорбируют ХС из пищи, впрочем при длительном лечении этот механизм действия СЖК можно считать незначительным. Прерывание рециркуляции желчных кислот, повышение экскреции с калом и истощение содержания ХС в печени — все эти механизмы приводят к повышению экспресии рецепторов ЛПНП в гепатоцитах, что, в свою очередь, ведет к снижению уровня ХС в плазме крови. СЖК при длительном применении стимулируют активность редуктазы ГМГ-КоА (вторичный эффект), поэтому их часто комбинируют со статинами.

В качестве желчного секвестранта применяется также другая высокомолекулярная ионообменная смола - колестипол (сополимер диэтилпентамина и эпихлоргидрина). Он обладает более приятными вкусовыми качествами, чем холестирамин, при примерно одинаковой эффективности. Всасыванию холестерина в кишечнике препятствует также бета-ситостерин (стероидное соединение растительного происхождения). У человека практически не всасывается из неповрежденного кишечника, однако при нарушении его барьерной функции обнаруживается в крови и может приводить к образованию ксантом. Препятствует абсорбции эндогенного и экзогенного холестерина. Последний эффект объясняется взаимодействием бета-ситостерина с желчными кислотами, которые необходимы для всасывания холестерина. Бета-ситостерин образует также комплексы с холестерином, вследствие чего с экскрементами выделяются повышенные количества холестерина. Уменьшаются содержание в плазме холестерина и триглицеридов, а также концентрация ЛПНП, хотя синтез холестерина в печени компенсаторно усиливается. Эффективность препарата невысокая. Переносится препарат хорошо. Возможны побочные эффекты: понос, иногда тошнота и рвота.

СЖК назначают в том случае, если оказались неэффективными методы немедикаментозного снижения уровня ХС (соблюдение диеты, контроль массы тела и дозированные физические нагрузки) или как альтернативная терапия статинами.

После начала приема холестирамина в дозе 4—8 г/сут уровень ХС в плазме начинает снижаться уже на 2- й неделе лечения. Применение СЖК при хорошей переносимости можно продолжать сколь угодно долго, периодически определяя уровень липидов, активность ферментов печени и КФК. Отмена холестирамина приводит к возвращению уровня липидов к исходному примерно через 2 4 нед. По данным исследования LRC- CPPT, снижение уровня общего ХС на фоне длительного лечения холестирамином в дозе 24 г/сут может достигать 20%, уровень ХС ЛПВП статистически значимо возрастает на 1,6%, максимальное увеличение уровня ХС ЛПВП под воздействием СЖК составило 5%, однако механизм этого явления до сих пор неясен. Уровень ТГ в исследовании LRC- CPPT повышался незначительно — на 4,3% через 1 год и на 4,7 % через 7 лет после начала терапии. Риск повышения уровня ТГ на фоне применения СЖК выше при исходно повышенном уровне этих липидов. Комбинированная терапия СЖК со статинами или никотиновой кислотой позволяет добиться снижения уровня ХС ЛПНП на 45—60%. У больных с комбинированной гиполипидемической терапией сочетание СЖК с НК или статинами дает дополнительное снижение уровня ХС ЛПНП на 20—25%. СЖК практически не влияют на уровень хиломикронов в крови (ГЛП I типа по классификации Фредриксона). СЖК действуют в дистальном отделе тонкой кишки, не всасываются и не оказывают системного воздействия.

В кардиологии и терапии СЖК применяют в комбинации со статинами для снижения уровня ХС ЛПНП при выраженной дислипидемии (как правило, семейной гиперхолестеринемии IIа типа). Иногда их назначают в качестве комбинированной терапии со статинами при гетеро-  и гомозиготной формах наследственной гиперхолестеринемии. В некоторых случаях СЖК назначают детям с наследственной дислипидемией при неэффективности диеты с низким содержанием ХС. Это единственный класс гиполипидемических лекарственных средств, официально рекомендованный для использования в педиатрии. Для улучшения переносимости и уменьшения побочных реакций желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при лечении СЖК рекомендовано употреблять больше жидкости; при запорах назначают слабительные ЛС или продукты (свеклу, сливовый сок).

Основные побочные эффекты СЖК относятся к ЖКТ. СЖК могут вызвать сильные запоры, изжогу, стеаторею, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, вплоть до желудочного кровотечения, способствовать образованию камней в желчном пузыре, усиливать желудочно-пищеводный рефлюкс. Клинически менее значимы и реже встречаются такие осложнения, как диарея и метеоризм, отрыжка, головокружения, тошнота, абдоминальные боли и рвота. Колесевилам редко дает такие побочные эффекты, как миалгия, фарингит, очень редко — гриппоподобные симптомы, усиление кашля, боли в спине, риниты и синуситы.

Прямыми противопоказаниями к приему СЖК являются билиарный цирроз печени, полная билиарная обструкция, семейная дисбеталипопротеидемия (ГЛП III типа), выраженная гипертриглицеридемия (более 6 ммоль/л) и запоры. С осторожностью назначают СЖК больным с болезнями почек, желчнокаменной болезнью, желудочно-кишечными расстройствами, синдромом мальабсорбции, язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, геморроем, нарушениями коагуляции и фибринолиза, гипотиреоидизмом.

Механизм действия СЖК связан с прерыванием нормальной рециркуляции богатого ХС пула желчных кислот. Желчные кислоты синтезируются из ХС в печени и при нормальных физиологических условиях. Только 3% желчных кислот экскретируется в кишечник, остальной пул подвергается энтерогепатической рециркуляции после абсорбции в дистальном отделе тонкой кишки. СЖК связывают желчные кислоты в кишечнике, тем самым выключая их из процесса рециркуляции. Истощение пула желчных кислот в печени ведет к повышению их синтеза из ХС гепатоцитов, таким образом содержание ХС в гепатоцитах снижается. В дополнение к эффекту на желчные кислоты СЖК абсорбируют ХС из пищи, впрочем при длительном лечении этот механизм действия СЖК можно считать незначительным. Прерывание рециркуляции желчных кислот, повышение экскреции с калом и истощение содержания ХС в печени — все эти механизмы приводят к повышению экспресии рецепторов ЛПНП в гепатоцитах, что, в свою очередь, ведет к снижению уровня ХС в плазме крови. СЖК при длительном применении стимулируют активность редуктазы ГМГ-КоА (вторичный эффект), поэтому их часто комбинируют со статинами.

В качестве желчного секвестранта применяется также другая высокомолекулярная ионообменная смола - колестипол (сополимер диэтилпентамина и эпихлоргидрина). Он обладает более приятными вкусовыми качествами, чем холестирамин, при примерно одинаковой эффективности. Всасыванию холестерина в кишечнике препятствует также бета-ситостерин (стероидное соединение растительного происхождения). У человека практически не всасывается из неповрежденного кишечника, однако при нарушении его барьерной функции обнаруживается в крови и может приводить к образованию ксантом. Препятствует абсорбции эндогенного и экзогенного холестерина. Последний эффект объясняется взаимодействием бета-ситостерина с желчными кислотами, которые необходимы для всасывания холестерина. Бета-ситостерин образует также комплексы с холестерином, вследствие чего с экскрементами выделяются повышенные количества холестерина. Уменьшаются содержание в плазме холестерина и триглицеридов, а также концентрация ЛПНП, хотя синтез холестерина в печени компенсаторно усиливается. Эффективность препарата невысокая. Переносится препарат хорошо. Возможны побочные эффекты: понос, иногда тошнота и рвота.

СЖК назначают в том случае, если оказались неэффективными методы немедикаментозного снижения уровня ХС (соблюдение диеты, контроль массы тела и дозированные физические нагрузки) или как альтернативная терапия статинами.