Производные фиброевой кислоты (фибраты) повышают активность липопротеинлипазы эндотелия, увеличивают число ЛПНП-рецепторов и стимулируют эндоцитоз ЛПНП печенью. Уменьшают также синтез в печени и поступление в кровь ЛПОНП. Кроме того, в небольшой степени ингибируют синтез холестерина в печени (в основном на стадии образования мевалоновой кислоты). В итоге в крови снижается содержание ЛПОНП, в меньшей степени – ЛПНП. Гиполипидемические ЛС этого класса показаны для лечения больных с гипертриглицеридемией, семейной комбинированной дислипидемией и диабетической дислипидемией; фибраты значительно повышают уровень ХС ЛПВП. Фибраты весьма эффективно снижают уровень подвергающихся разрушению (ремнантных) частиц в плазме крови при ГЛП III типа. Из эффектов фибратов следует отметить снижение уровня алиментарной дислипидемии, снижения уровня фибриногена, ЛП-а, мочевой кислоты, активности γ- глутамилтранспептидазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ), улучшение реологических свойств крови и углеводного обмена. Лечение фенофибратом и гемфиброзилом способствует статистически значимому снижению сердечно - сосудистой смертности. Основными представителями фиброевой кислоты являются гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат, ципрофибрат.

Механизм действия производных фиброевой кислоты связан с активацией факторов транскрипции генов, известных как пероксисомальные пролифератор-активированные рецепторы. Эти рецепторы принадлежат к семейству ядерных гормональных рецепторов, которые экспрессируются преимущественно в печени и модулируют транскрипцию генов, отвечающих за многие важные звенья метаболизма ТГ:

• повышение активности эндотелиальной, или липопротеиновой, липазы (ЛПЛ) и печеночной липазы;
• снижение концентрации аполипопротеда (апо)С- III, который ингибирует активность ЛПЛ;
• повышение активности синтетазы ацетилкоэнзим А, которая ускоряет внутриклеточный транспорт ХС и снижение концентрации жирных кислот (субстрат для синтеза ТГ);
• повышение концентрации апоА- 1 путем прямого воздействия на промоторную часть генов апоА- 1 и апоА- II. Важный механизм действия фибратов — воздействие на уровень алиментарных липидов; в основе этого механизма лежит снижение концентрации апоС- III и активация ЛПЛ.

Кроме того, безафибрат повышает инсулинорезистентность путем воздействия на активность Δ5- десатуразы и увеличения количества полиненасыщенных жирных кислот в скелетных мышцах. Лечение фибратами приводит к существенному снижению уровня ТГ до 20—50% в зависимости от исходного уровня и повышению уровня ХС ЛПВП до 30%. Повышение уровня ХС ЛПВП происходит за счет активации рецептора, активируемого индукторами пероксисом (PPAR), и повышения синтеза апоA- I и апоA- II.

Фибраты третьего поколения (фенофибрат и ципрофибрат) способствуют также эффективному снижению уровня ХС ЛПНП до 25%. Это эффект опосредован за счет перераспределения пула ЛПНП в менее плотные и большие липопротеиды, что способствует более эффективному их катаболизму. В случае изолированной гиперхолестеринемии (ГЛП IIа типа) снижение уровня общего ХС при использовании фибратов может достигать 25%, ТГ — до 40—50%, при этом уровень ХС ЛПВП увеличивается почти на 1/4. В случае комбинированной гиперхолестеринемии (ГЛП IIб типа) снижение уровня общего ХС плазмы крови может быть умеренным (до 20%), а воздействие на уровень ТГ — более выраженным (до 50—60%).

Применение фибратов при изолированной гипертриглицеридемии (ГЛП IV типа) может сопровождаться парадоксальным повышением уровня общего ХС в крови. Это происходит вследствие активации печеночной липазы, увеличивающей пул частиц ЛПНП. Избежать этого эффекта можно, добавив к терапии небольшие дозы статина (флувастатин 20 мг/сут, симвастатин 10 мг/сут). При первичных ГЛП I или V типа по классификации Фредриксона или при декомпенсированном СД 2-го типа монотерапия фибратами, как правило, бывает недостаточна. В этих случаях целесообразно назначение коротких курсов плазмафереза в сочетании с комбинированной гиполипидемической терапией (фибрат + никотиновая кислота + препараты рыбьего жира).

Фибраты весьма эффективно снижают уровень ремнантных частиц — остатки хиломикронов и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), что позволяет успешно применять их при ГЛП III типа. Важный гиполипидемический эффект фибратов — снижение в крови уровня алиментарных липидов, что особенно важно при лечении больных с инсулинорезистентностью и диабетической дислипидемией. Фибраты способны снижать уровень ЛП- а.

Помимо гиполипидемического действия фибраты обладают рядом плейотропных свойств, проявляя противовоспалительный, антиоксидантный и антитромботический эффекты и улучшая функцию эндотелия. Посредством активации PPAR α- фибраты ингибируют индуцированную тромбином продукцию эндотелина-1 — мощного вазоконстрикторного пептида. Фенофибрат угнетает местный воспалительный ответ в атероме и ингибирует индукцию молекулы сосудистой адгезии типа 1 (VCAM- 1) в эндотелиальных клетках. В отличие от статинов, фибраты оказывают более выраженное влияние на реологические свойства крови и фибринолиз.

В наибольшей степени изучено влияние фибратов на уровень фибриногена. В частности, известно, что фенофибрат снижает уровень фибриногена на 3% у пациентов с нормальным уровнем ХС и до 23%— у больных с различными формами дислипидемии, в наибольшей степени у больных с дислипидемией IIb типа. Механизм влияния фибратов на уровень фибриногена связан с прямым ингибированием синтеза этого белка в печени. Фибраты улучшают углеводный и пуриновый обмены. Фенофибрат способен снижать проявления жирового гепатоза, а также уровень ЩФ и ГГТ. Из потенциально неблагоприятных плейотропных эффектов фибратов следует отметить повышение уровня гомоцистеина — дополнительного фактора риска развития атеросклероза, что характерно для фенофибрата и безафибрата.

Большинство фибратов, за исключением гемфиброзила, метаболизируются в почках, что ограничивает их применение при почечной недостаточности. Безафибрат быстро и полностью абсорбируется в кишечнике. Биодоступность форм этого ЛС с замедленным высвобождением лекарственного вещества достигает 90%. Период полувыведения стандартной формы безафибрата (капсула 300 мг) из плазмы крови самый короткий среди других фибратов — 1,5—2,0 ч.

С одной стороны, это свойство обусловливает относительно низкую гиполипидемическую эффективность, с другой стороны, позволяет безопасно применять этот фибрат в комбинации со статинами. Период полувыведения безафибрата коррелирует с клиренсом креатинина, что обусловливает необходимость в коррекции дозы у больных с хронической ПН. У пожилых пациентов период полувыведения безафибрата возрастает в 3— 4 раза, что также вызывает необходимость в снижении суточной дозы.

Гемфиброзил также быстро и полно абсорбируется в ЖКТ. Биодоступность достигает 97%. Это ЛС подвергается внутрипеченочной циркуляции, его концентрация в плазме крови очень сильно варьирует у разных пациентов. Период полувыведения гемфиброзила составляет 1,5— 2,5 ч после приема стандартной дозы 600 мг, поэтому требуется по крайней мере двукратный прием (до 1,2 г/сут). Максимальная доля (97%) связывается с белками плазмы. Гемфиброзил метаболизируется в печени с образованием по крайней мере 4 основных метаболитов (конъюгаты глюкоронила). Это единственный фибрат, который с осторожностью можно назначать больным с нарушением функции почек.

Фенофибрат является пролекарством, которое после абсорбции гидролизуется тканевыми и плазменными эстеразами с образованием главного метаболита — фенофиброевой кислоты. Связывание с белками плазмы достигает 99%. Фенофибрат в микрогранулах (так называемая микронизированная форма) характеризуются улучшенными фармакокинетическими свойствами по сравнению со стандартной формой, при этом биодоступность повышается на 30%. Период полувыведения из плазмы крови фенофибрата в микрогранулах достигает 20 ч. По сравнению с другими фибратами эффективность фенофибрата в меньшей степени зависит от приема жирной пищи. Фенофибрат метаболизируется в печени. Основной путь экскреции фенофиброевой кислоты — почки, поэтому при применении данного ЛС требуется контроль за уровнем креатинина в крови. Фенофибрат обладает наиболее сбалансированными показателями фармакокинетики среди других фибратов, что характеризуется хорошим отношением гиполипидемический эффект/переносимость.

Ципрофибрат обладает наибольшим периодом полувыведения из плазмы крови (до 80 ч), что позволяет обходиться разовой суточной дозой 100 мг. Удвоение дозы, как правило, хуже переносится, особенно больными с сахарным диабетом.

Основные показания к приему фибратов в кардиологии и терапии — гипертриглицеридемия, смешанная и семейная комбинированная дислипидемия, в том числе изолированная гипоальфахолестеринемия (низкий уровень ХС ЛПВП), некоторые формы вторичных нарушений липидного обмена, профилактика атеросклероза и лечение больных ИБС, а также пациентов, перенесших операции на сосудах сердца, с целью снижения сердечно-сосудистой смертности и замедления прогрессирования коронарного атеросклероза. Плейотропные свойства фибратов используют в эндокринологии и ревматологии при лечении гиперлипидемии в сочетании с нарушением фибринолитических и реологических свойств крови, гиперурикемии, метаболического синдрома Х (фенофибрат). Сфера применения фибратов в клинической практике включает лечение дислипидемий I, IIb, III, IV, V типов и умеренной гиперхолестеринемии IIa типа у больных ИБС при наличии противопоказаний к приему статинов. При выраженной гипертриглицеридемии фибраты должны назначаться в качестве ЛС первого ряда с последующей комбинацией со статинами. Наиболее перспективным ЛС в комбинированной терапии считается фенофибрат в микрогранулах 200 М. Гемфиброзил и ципрофибрат не рекомендованы в комбинации со статинами ввиду повышенного риска развития миопатии.

К побочным эффектам фибратов относятся повышенный риск образования камней в желчном пузыре, диспепсия, абдоминальные боли, снижение либидо (более характерна для ципрофибрата). Фибраты можно активно назначать больным после холецистэктомии. Редкие побочные эффекты включают миозиты и миопатии (при использовании в виде монотерапии и комбинации со статинами), желудочковую аритмию, лейкопению. На фоне терапии фибратами может повышаться уровень креатинина в крови у пациентов с нарушениями функции почек.

Фибраты противопоказаны больным с выраженными нарушениями функции печени и почек, при врожденной галактоземии и дефиците лактазы. Эти ЛС противопоказаны детям и подросткам моложе 18 лет. По риску, связанным с применением во время беременности, фибраты относятся к классу Х, т.е. абсолютно противопоказаны беременным и кормящим женщинам. При сниженном уровне альбумина плазмы, лечение фибратами следует проводить с осторожностью. При одновременном применении фибратов и антикоагулянтов рекомендовано контролировать уровень протромбина. Для определения активности ферментов печени, КФК и уровня креатинина в крови необходимо контролировать лабораторные анализы 1 раз в 3 мес.

Механизм действия производных фиброевой кислоты связан с активацией факторов транскрипции генов, известных как пероксисомальные пролифератор-активированные рецепторы. Эти рецепторы принадлежат к семейству ядерных гормональных рецепторов, которые экспрессируются преимущественно в печени и модулируют транскрипцию генов, отвечающих за многие важные звенья метаболизма ТГ:

• повышение активности эндотелиальной, или липопротеиновой, липазы (ЛПЛ) и печеночной липазы;
• снижение концентрации аполипопротеда (апо)С- III, который ингибирует активность ЛПЛ;
• повышение активности синтетазы ацетилкоэнзим А, которая ускоряет внутриклеточный транспорт ХС и снижение концентрации жирных кислот (субстрат для синтеза ТГ);
• повышение концентрации апоА- 1 путем прямого воздействия на промоторную часть генов апоА- 1 и апоА- II. Важный механизм действия фибратов — воздействие на уровень алиментарных липидов; в основе этого механизма лежит снижение концентрации апоС- III и активация ЛПЛ.

Кроме того, безафибрат повышает инсулинорезистентность путем воздействия на активность Δ5- десатуразы и увеличения количества полиненасыщенных жирных кислот в скелетных мышцах. Лечение фибратами приводит к существенному снижению уровня ТГ до 20—50% в зависимости от исходного уровня и повышению уровня ХС ЛПВП до 30%. Повышение уровня ХС ЛПВП происходит за счет активации рецептора, активируемого индукторами пероксисом (PPAR), и повышения синтеза апоA- I и апоA- II.

Фибраты третьего поколения (фенофибрат и ципрофибрат) способствуют также эффективному снижению уровня ХС ЛПНП до 25%. Это эффект опосредован за счет перераспределения пула ЛПНП в менее плотные и большие липопротеиды, что способствует более эффективному их катаболизму. В случае изолированной гиперхолестеринемии (ГЛП IIа типа) снижение уровня общего ХС при использовании фибратов может достигать 25%, ТГ — до 40—50%, при этом уровень ХС ЛПВП увеличивается почти на 1/4. В случае комбинированной гиперхолестеринемии (ГЛП IIб типа) снижение уровня общего ХС плазмы крови может быть умеренным (до 20%), а воздействие на уровень ТГ — более выраженным (до 50—60%).

Применение фибратов при изолированной гипертриглицеридемии (ГЛП IV типа) может сопровождаться парадоксальным повышением уровня общего ХС в крови. Это происходит вследствие активации печеночной липазы, увеличивающей пул частиц ЛПНП. Избежать этого эффекта можно, добавив к терапии небольшие дозы статина (флувастатин 20 мг/сут, симвастатин 10 мг/сут). При первичных ГЛП I или V типа по классификации Фредриксона или при декомпенсированном СД 2-го типа монотерапия фибратами, как правило, бывает недостаточна. В этих случаях целесообразно назначение коротких курсов плазмафереза в сочетании с комбинированной гиполипидемической терапией (фибрат + никотиновая кислота + препараты рыбьего жира).

Фибраты весьма эффективно снижают уровень ремнантных частиц — остатки хиломикронов и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), что позволяет успешно применять их при ГЛП III типа. Важный гиполипидемический эффект фибратов — снижение в крови уровня алиментарных липидов, что особенно важно при лечении больных с инсулинорезистентностью и диабетической дислипидемией. Фибраты способны снижать уровень ЛП- а.

Помимо гиполипидемического действия фибраты обладают рядом плейотропных свойств, проявляя противовоспалительный, антиоксидантный и антитромботический эффекты и улучшая функцию эндотелия. Посредством активации PPAR α- фибраты ингибируют индуцированную тромбином продукцию эндотелина-1 — мощного вазоконстрикторного пептида. Фенофибрат угнетает местный воспалительный ответ в атероме и ингибирует индукцию молекулы сосудистой адгезии типа 1 (VCAM- 1) в эндотелиальных клетках. В отличие от статинов, фибраты оказывают более выраженное влияние на реологические свойства крови и фибринолиз.

В наибольшей степени изучено влияние фибратов на уровень фибриногена. В частности, известно, что фенофибрат снижает уровень фибриногена на 3% у пациентов с нормальным уровнем ХС и до 23%— у больных с различными формами дислипидемии, в наибольшей степени у больных с дислипидемией IIb типа. Механизм влияния фибратов на уровень фибриногена связан с прямым ингибированием синтеза этого белка в печени. Фибраты улучшают углеводный и пуриновый обмены. Фенофибрат способен снижать проявления жирового гепатоза, а также уровень ЩФ и ГГТ. Из потенциально неблагоприятных плейотропных эффектов фибратов следует отметить повышение уровня гомоцистеина — дополнительного фактора риска развития атеросклероза, что характерно для фенофибрата и безафибрата.