Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА (статины) обратимо ингибируют активность редуктазы 3- гидрокси- 3- метилглутарил коэнзима А — ключевого фермента биосинтеза холестерина (ХС). Компенсаторно увеличивается число ЛПНП-рецепторов в печени, что сопровождается снижением содержания ЛППП и ЛПНП в плазме крови, так как возрастает их эндоцитоз и катаболизм. Препараты этой группы уменьшают также абсорбцию пищевого холестерина. Кроме того, ингибируется синтез в печени ЛПОНП; в небольшой степени повышается содержание в плазме ЛПВП. Гиполипидемическое действие веществ проявляется быстро и выражено весьма существенно. Еще больший эффект наблюдается при сочетании этих препаратов с холестирамином. Классификация ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА основана как на различиях статинов в химической структуре (ЛС, полученные путем ферментации грибов, и синтетические статины), так и по времени начала использования в клинической практике (статины I—IV поколения).

К статинам, полученным путем ферментации грибов («естественные статины»), относят ловастатин, симвастатин (полусинтетический статин) и правастатин. Синтетическими статинами являются флувастатин, аторвастатин, розувастатин и питавастатин. Ловастатин и симвастатин в своей структуре имеют закрытое лактоновое кольцо, которое после поступления в организм гидролизуется, в связи с чем эти статины считаются пролекарствами. Правастатин, флувастатин, аторвастатин и розувастатин поступают в организм в активной форме. Лактоновое кольцо у синтетических статинов открыто, в нем метильный радикал замещен либо атомом водорода (правастатин), либо натриевой (флувастатин) или кальциевой (аторвастатин и розувастатин) солью.

Механизм действия и фармакокинетика статинов связаны с тем, что лактоновое кольцо по своей структуре схож с частью фермента редуктазы ГМГ-КоА. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора кофермента (коэнзима) А, к которой прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидрометилглутарата в мевалонат, промежуточной субстанции в синтезе молекулы холестерина (ХС). Ингибирование активности редуктазы ГМГ-КоА приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание ХС и происходит компенсаторное повышение активности рецепторов липопротеидов низкой плотности и соответственно ускорение катаболизма ХС ЛПНП. Действие статинов на уровень ХС ЛПНП зависит от дозы, но эта связь носит не линейный, а экспоненциальный характер. Каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП на 6%(«правило шести»). Эффективность разных статинов в отношении снижения уровня ХС ЛПНП различна. Влияние статинов на уровни триглицеридов (ТГ) и ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) зависит от их исходных значений и не зависит от дозы. При выраженной гипертриглицеридемии (уровень ТГ более 10 ммоль/л) лечение статинами оправдано только в комбинации с фибратами или никотиновой кислотой. Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА не оказывают влияние на уровень фибриногена и липопротеида-а (ЛП-а), являющимися дополнительными факторами риска развития атеросклероза. Кроме того, статины обладают и плейотропными (нелипидными) эффектами: противовоспалительное действие, улучшение функции эндотелия, антиоксидантные и иммуномодулирующие свойства. При приеме статинов наблюдается:

• Снижение активности медиаторов воспаления и проатерогенных медиаторов: ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (ICAM-1), молекулы сосудистой адгезии типа 1 (VCAM-1), белка-хемоаттрактанта моноцитов (MCP- 1), интерлейкина- 8, CD 40L, ингибитора активатора плазминогена типа 1 (PAI- 1),тканевого фактора, снижение миграции и пролиферации гладких мышечных клеток.
• Антиоксидантые свойства (снижение способности к окислению фосфолипидов и ЛПНП).
• Улучшение функции эндотелия (усиление зависимой от эндотелия вазодилатации и синтеза оксида азота).
• Иммуномодулирующие свойства (увеличение количества Т-лимфоцитов).
• Снижение выработки фактора некроза опухоли.
• Повышение минерализации кости.
• Уменьшение литогенности желчи.

Таким образом, противоатеросклеротический эффект статинов связан не только с их гиполипидемическим действием, но и с непосредственным влиянием на сосуды (улучшение реологических свойств крови). Последнее приводит к улучшению функции эндотелия, подавлению воспалительного процесса (статины снижают активность медиаторов воспаления в атеросклеротической бляшке, уровень С- реактивного белка на 30—49%), повышению стабильности атеросклеротической бляшки и, возможно, некоторому регрессу ее, к уменьшению вероятности тромбообразования. В основе этих изменений, по экспериментальным данным, участвуют многие процессы: угнетение миграции и пролиферации миоцитов артерий, угнетение роста моноцитов/макрофагов и уменьшение накопления в них холестерина, снижение продукции макрофагами металлопротеиназ, повышение образования в эндотелии NO-синтазы, угнетение продукции эндотелина-1, снижение адгезии и агрегации тромбоцитов и т.д. При приеме статинов наблюдается также уменьшение числа цитотоксичных Т-лимфоцитов и пролиферации более зрелых периферических моноцитов.

Абсорбция статинов в желудочно-кишечном тракте варьирует от 31% у ловастатина до 99% у аторвастатина. Основное место фармакологического действия всех статинов — печень, где они подвергаются эффекту «первого прохождения». Степень экстракции в печени варьирует от 46% у правастатина до 90% у розувастатина. Большую роль в гиполипидемическом эффекте статинов и их переносимости играет степень селективности действия в печени; для флувастатина она составляет более 90%, и лишь 6% активного вещества присутствует в периферических тканях. У других статинов количество активного вещества в периферической циркуляции больше: у правастатина —53%, у аторвастатина — 30%. Все ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА очень интенсивно (более 95%) связываются с белками плазмы, за исключением правастатина (48%).

Пути метаболизма для разных препаратов неодинаковы, и это имеет существенное практическое значение. Большинство статинов метаболизируется за счет ферментной системы цитохрома P-450 как в печени, так и в стенке кишечника. При этом могут участвовать разные изоэнзимы P-450. Для ловастина и симвастатина это CYP 3А4, а для флувастатина - в основном CYP 2С9, но также CYP 3А4 и CYP 2С8. Правастатин претерпевает другой путь биотрансформации. При участии сульфотрансферазы в печени происходит цитозольное сульфатирование правастатина. Эти данные важны в связи с возможностью развития побочных эффектов, особенно таких серьезных, как миопатия, которая в отдельных случаях может приводить к рабдомиолизу, иногда со смертельным исходом. Частота таких осложнений зависит от концентрации статинов в крови. Поэтому если одновременно применяют вещества, блокирующие ферменты, которые метаболизируют определенные статины, риск миопатий существенно возрастает. Известны многие ингибиторы CYP 3А4, играющего основную роль в метаболизме ряда статинов (ловастатина, симвастатина, аторвастатина и др.). К таким ингибиторам относятся иммунодепрессант циклоспорин А, антибиотик эритромицин, противогрибковое средство итраконазол, ингибиторы протеаз ретровирусов, например ритонавир и др. Естественно, что сочетание указанных статинов с такими препаратами нецелесообразно. Флувастатин в этом отношении более безопасен, так как в его биотрансформации основную роль играет другой изоэнзим - CYP 2С9. Еще более благоприятна ситуация для правастатина, основной путь метаболизма которого отличается от других статинов. Правастатин – гидрофильный ингибитор редуктазы ГМГ-КоА, экскретируемый, главным образом, через почки (до 60%), однако почечная недостаточность не вызывает повышения концентрации правастатина в плазме крови. У других статинов доля печеночной экскреции (за счет синтеза желчных кислот) достигает 70—90%.

В терапии и кардиологии основным показанием к назначению статинов является лечение нарушений липидного обмена, в частности у больных с наследственными и вторичными дислипидемиями – первичная гиперхолестеринемия IIа и IIб типа по классификации Фредриксона, рефрактерная к диетотерапии по крайней мере в течение 3 мес. Абсолютное показание к применению статинов — семейная (наследственная) гетерозиготная гиперхолестеринемия IIа типа, при которой уровень общего ХС превышает 10 ммоль/л за счет дисфункции или дефекта ЛПНП рецепторов гепатоцитов. В клинической практике показания к назначению статинов определяются не столько концентрацией липидов в крови, сколько наличием клинически значимых проявлений атеросклероза и/или наличием факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС).

Побочные эффекты при лечении статинами встречаются относительно редко и связаны, главным образом, с превышением верхней границы нормы активности сывороточных ферментов более чем в 3 раза в 0,2—2,3% случаев, в зависимости от применяемой дозы ЛС (10—80 мг/сут). Десятикратное превышение верхней границы нормы активности креатининфосфокиназы (КФК) на фоне терапии ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА встречается крайне редко (менее чем в 0,1% случаев), что может сопровождаться мышечными болями. Реже встречаются такие тяжелые побочные эффекты, как миопатии и рабдомиолиз. Особую осторожность необходимо соблюдать, если у больного на фоне лечения статинами возникает острая инфекция, при которой необходим прием антибиотиков, тяжелая травма, производится большая полостная операция, имеются эндокринные или электролитные нарушения. Кроме того, могут отмечаться диспепсические расстройства, головная боль, кожная сыпь, диарея, тошнота, неприятные ощущения в печени, запоры, бессонница. Как правило, эти явления временные и исчезают после первых 2—3 нед лечения или снижения дозы.

Противопоказаниями к назначению  статинов являются активные заболевания печени в анамнезе с гиперферментемией, выраженные метаболические заболевания (неконтролируемый сахарный диабет и клинически выраженный гипотиреоз). Статины противопоказаны при заболеваниях печени в активной фазе, гиперферментемии любой этиологии, когда активность аспартатаминотрансферазы(АсАТ) и аланинаминотрансферазы (АлАТ) более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы. Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА противопоказаны детям, беременным и кормящим женщинам, а также лицам с повышенной чувствительностью (аллергией) к ингибиторам редуктазы ГМГ-КоА. Статины не назначают женщинам репродуктивного возраста, которые не используют адекватные методы контрацепции.

При назначении статинов необходимо исходно контролировать показатели крови с целью определения уровня липидов, АсАТ, АлАТ, (КФК). После 4—6- недельного курса лечения следует оценить переносимость и безопасность терапии (повторный анализ крови для определения уровня липидов, АсАТ, АлАТ). При подборе дозы следует ориентироваться в первую очередь на переносимость и безопасность лечения, во вторую очередь — на достижение целевых уровней липидов. В случае если активность аминотрансфераз печени более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, необходимо повторить анализ крови по крайней мере еще раз. Кроме того, необходимо исключить другие причины гиперферментемии: прием алкоголя или сока грейпфрута накануне, восходящий холангит, холелитиаз, вирусный гепатит, переливание крови. Причиной повышения активности КФК может служить интенсивная физическая нагрузка накануне или внутримышечные инъекции.

Механизм действия и фармакокинетика статинов связаны с тем, что лактоновое кольцо по своей структуре схож с частью фермента редуктазы ГМГ-КоА. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора кофермента (коэнзима) А, к которой прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидрометилглутарата в мевалонат, промежуточной субстанции в синтезе молекулы холестерина (ХС). Ингибирование активности редуктазы ГМГ-КоА приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание ХС и происходит компенсаторное повышение активности рецепторов липопротеидов низкой плотности и соответственно ускорение катаболизма ХС ЛПНП. Действие статинов на уровень ХС ЛПНП зависит от дозы, но эта связь носит не линейный, а экспоненциальный характер. Каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП на 6%(«правило шести»). Эффективность разных статинов в отношении снижения уровня ХС ЛПНП различна. Влияние статинов на уровни триглицеридов (ТГ) и ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) зависит от их исходных значений и не зависит от дозы. При выраженной гипертриглицеридемии (уровень ТГ более 10 ммоль/л) лечение статинами оправдано только в комбинации с фибратами или никотиновой кислотой. Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА не оказывают влияние на уровень фибриногена и липопротеида-а (ЛП-а), являющимися дополнительными факторами риска развития атеросклероза. Кроме того, статины обладают и плейотропными (нелипидными) эффектами: противовоспалительное действие, улучшение функции эндотелия, антиоксидантные и иммуномодулирующие свойства. При приеме статинов наблюдается:

• Снижение активности медиаторов воспаления и проатерогенных медиаторов: ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (ICAM-1), молекулы сосудистой адгезии типа 1 (VCAM-1), белка-хемоаттрактанта моноцитов (MCP- 1), интерлейкина- 8, CD 40L, ингибитора активатора плазминогена типа 1 (PAI- 1),тканевого фактора, снижение миграции и пролиферации гладких мышечных клеток.
• Антиоксидантые свойства (снижение способности к окислению фосфолипидов и ЛПНП).
• Улучшение функции эндотелия (усиление зависимой от эндотелия вазодилатации и синтеза оксида азота).
• Иммуномодулирующие свойства (увеличение количества Т-лимфоцитов).
• Снижение выработки фактора некроза опухоли.
• Повышение минерализации кости.
• Уменьшение литогенности желчи.

Таким образом, противоатеросклеротический эффект статинов связан не только с их гиполипидемическим действием, но и с непосредственным влиянием на сосуды (улучшение реологических свойств крови). Последнее приводит к улучшению функции эндотелия, подавлению воспалительного процесса (статины снижают активность медиаторов воспаления в атеросклеротической бляшке, уровень С- реактивного белка на 30—49%), повышению стабильности атеросклеротической бляшки и, возможно, некоторому регрессу ее, к уменьшению вероятности тромбообразования. В основе этих изменений, по экспериментальным данным, участвуют многие процессы: угнетение миграции и пролиферации миоцитов артерий, угнетение роста моноцитов/макрофагов и уменьшение накопления в них холестерина, снижение продукции макрофагами металлопротеиназ, повышение образования в эндотелии NO-синтазы, угнетение продукции эндотелина-1, снижение адгезии и агрегации тромбоцитов и т.д. При приеме статинов наблюдается также уменьшение числа цитотоксичных Т-лимфоцитов и пролиферации более зрелых периферических моноцитов.