Блокаторы рецепторов ангиотензина (АТ) II (сартаны) — класс гипотензивных препаратов, действующих на ренин  ангиотензин альдостероновую систему (РААС). Они селективно блокируют АТ II рецепторы, устраняя неблагоприятные биологические эффекты АТП (взоконстрикцию, секрецию альдостерона, активацию САС, пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и миокарда).

В отличие от ингибиторов АПФ сартаны блокируют образование АТ II, не воздействуя на всю цепь превращения АТ I в АТ II, в том числе и на ферменты – ангиотензинпревращающий фермент, химазы, эндотелиальная и почечная пептидазы, тканевый активатор плазминогена — ТАП и др.

В настоящее время наиболее хорошо изучены два типа рецепторов к АТ II, выполняющих разные функции: АТ₁ и АТ₂:

АТ₁

• Вазоконстрикция.
• Стимуляция синтеза и секреции альдостерона.
• Канальцевая реабсорбция Na⁺.
• Снижение почечного кровотока.
• Пролиферация гладких мышечных клеток.
• Гипертрофия сердечной мышцы.
• Усиление высвобождение норадреналина.
• Стимуляция высвобождения вазопрессина.
• Торможение образования ренина.
• Стимуляция жажды.

АТ₂

• Вазодилатация.
• Натрийуретическое действие.
• Высвобождение NO и простациклина.
• Антипролиферативное действие.
• Стимуляция апоптоза.
• Дифференцировка и развитие эмбриональных тканей.

Рецепторы АТ₁ локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени. Через рецепторы АТ₁ реализуются нежелательные эффекты АТ II: вазоконстрикция, секреция альдостерона, вазопрессина, норадреналина, задержка жидкости, пролиферация гладких мышечных клеток и гиперплазия кардиомиоцитов, активация симпатико-адреналовой системы (САС), а также механизм отрицательной обратной связи РААС — образование ренина. Рецепторы АТ₂ также широко представлены в организме: ЦНС, эндотелий сосудов, надпочечники, органы репродукции (яичники, матка). Рецепторы АТ₂ выполняют физиологические функции, такие как вазодилатация, процессы заживления, репарации и регенерации, антипролиферативное действие, дифференцировка и развитие эмбриональных тканей. Количество рецепторов АТ₂ в тканях непостоянно: их число резко увеличивается при повреждении тканей и необходимости репаративных процессов.

Действие ингибиторов АПФ не является специфичным. Оно опосредуется через АПФ, который блокирует образование АТ II, с одной стороны, а с другой, представляет собой кининазу, играющую ключевую роль в кининовой системе. В результате блокируется разрушение брадикинина и увеличивается высвобождение вазодилатирующих простагландинов (PgЕ, PgI) и оксида азота (NO) — модулятора функции эндотелия. Именно с этим механизмом действия ингибиторов АПФ связано развитие клинически наиболее значимых побочных эффектов — кашля, сыпи, ангионевротического отека, чрезмерной вазодилатации и резкого снижения артериального давления. Это может приводить к плохой переносимости ингибиторов АПФ и отказу больных от их приема. Блокаторы рецепторов АТ II оказывают специфичное действие и блокируют только биологические эффекты АТ II, не вмешиваясь в кининовую систему, что улучшает переносимость этих препаратов.

Ингибиторы АПФ, блокируя образование АТ II, ингибируют эффекты стимуляции как рецепторов АТ₁, так и АТ₂. При этом блокируются не только нежелательные, но и физиологические эффекты АТ II, опосредуемые через рецепторы АТ₂, в частности репарация, регенерация, антипролиферативное действие и дополнительная вазодилатация. Блокаторы рецепторов АТ II обладают селективностью действия только по отношению к рецепторам АТ₁, тем самым блокируют вредные эффекты АТ II. Благодаря увеличению уровня АТ II и других продуктов деградации АТ (AT III, AT IV, AT 1—7) вследствие блокирования механизма отрицательной обратной связи, происходит стимуляция рецепторов АТ₂.

В настоящее время созданы непептидные блокаторы рецепторов АТ II. По химическому строению блокаторы рецепторов АТ II относятся к 4 группам:

• бифениловые производные тетразола (лозартан, кандесартан, ирбесартан);
• небифениловые производные тетразола (телмисартан);
• небифениловые нететразолы (эпросартан);
• негетероциклические производные (валсартан).

Одни блокаторы рецепторов АТ II являются фармакологически активными (телмисартан, ирбесартан, эпросартан); другие представляют собой пролекарства (лозартан, кандесартан).

Блокаторы рецепторов АТ II отличаются высокой степенью селективности к АТ₁-рецепторам (соотношение показателей АТ₁-и АТ₂-селективности составляет 10 000–30 000:1). Фармакологически блокаторы рецепторов АТ₁ различаются по силе связывания с рецепторами (сродством) и характером связи (конкурентным или неконкурентным). Блокатор рецепторов АТ₁ лозартан характеризуется самой невысокой силой связывания с рецепторами АТ₁, его активный метаболит связывается в 10 раз сильнее лозартана. Сродство новых блокаторов рецепторов АТ₁ в 10 раз больше, что характеризуется более выраженным клиническим эффектом. Различия по силе связывания с рецепторами влияют и на прочность связи, что характеризует продолжительность действия. Так, у лозартана длительность действия наиболее непродолжительная и составляет около 12 ч, у валсартана — около 24 ч, у телмисартана — более 24 ч.

Подавляющее большинство блокаторов рецепторов АТ₁ являются неконкурентными блокаторами АТ II, что в совокупности с высокой степенью связывания с рецептором делает их фармакологическую кинетику необратимой (например, ирбесартан, кандесартан, телмисартан). Лозартан является слабым конкурентным блокатором, но благодаря наличию активного метаболита, неконкурентно ингибирующего АТ II, также относится к группе неконкурентных блокаторов. Эпросартан единственный конкурентный блокатор, действие которого преодолимо высокими концентрациями АТ II.

Блокаторы рецепторов АТ₁ имеют сложный нейрогуморальный механизм сосудорасширяющего действия, включающий влияние на две наиболее важные системы организма — РААС и САС, участвующие в патогенезе развития многих сердечно-сосудистых заболеваний. Блокаторы рецепторов АТ₁ блокируют эффекты АТ II, опосредуемые через АТ₁-рецепторы сосудов и надпочечников, такие как спазм артериол, задержка натрия и воды, ремоделирование сосудистой стенки и миокарда. Кроме того, данные ЛС взаимодействуют с пресинаптическими рецепторами норадренергических нейронов, что препятствует высвобождению норадреналина в синаптическую щель, и тем самым предотвращает сосудосуживающий эффект симпатической нервной системы. В результате блокаторы рецепторов АТ₁ вызывают системную вазодилатацию и снижение общего периферического сопротивления сосудов без увеличения частоты сердечных сокращений; натрийуретический и диуретический эффекты. Кроме того, блокаторы рецепторов АТ₁ оказывают антипролиферативное действие, прежде всего в сердечно-сосудистой системе. Гемодинамические и нейрогуморальные фармакодинамические эффекты блокаторов рецепторов АТ₁ обусловливают целесообразность их применения при артериальной гипертонии и сердечной недостаточности.

Механизм гипотензивного действия блокаторов рецепторов АТ₁ сложный и складывается из устранения вазоконстрикции, вызванной АТ II, снижения тонуса САС, натрийуретического действия. Почти все блокаторы рецепторов АТ II проявляют гипотензивный эффект при приеме однократно в сутки и обеспечивают контроль АД на протяжении 24 ч.

Антипролиферативное действие блокаторов рецепторов АТ₁  обусловливает органопротективные эффекты: кардиопротективный — за счет реверсии гипертрофии миокарда и гиперплазии мускулатуры сосудистой стенки; улучшение эндотелиальной функции сосудов; ренопротективный.

Наиболее важная характеристика блокаторов рецепторов АТ₁ — отсутствие влияния на уровень брадикинина, который является мощным фактором, воздействующим на почечную микроциркуляцию. Показано, что накопление брадикинина в результате действия ингибиторов АПФ приводит к более выраженному снижению тонуса выносящих почечных артериол. Это может быть причиной снижения внутриклубочкового давления, фильтрационной фракции и скорости клубочковой фильтрации при лечении больных ингибиторами АПФ, что является нежелательным.

Блокаторы рецепторов АТ₁, в отличие от ингибиторов АПФ, оказывают менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол, увеличивают эффективный почечный кровоток и не изменяют существенно скорость клубочковой фильтрации. В результате наблюдается уменьшение внутриклубочкового давления и фильтрационной фракции и достигается ренопротективный эффект. Соблюдение диеты с низким содержанием поваренной соли потенцирует почечные и нейрогуморальные эффекты блокаторов рецепторов АТ₁: более выражено снижается уровень альдостерона, увеличивается активность ренина плазмы и стимулируется натрийурез, при этом не изменяется скорость клубочковой фильтрации. Данные эффекты обусловлены блокадой рецепторов АТ₁, регулирующих реабсорбцию натрия в дистальных канальцах почек. При повышенном поступлении в организм поваренной соли эти эффекты ослабевают.

У больных с АГ и хронической почечной недостаточностью (ХПН) блокаторы рецепторов АТ₁ поддерживают эффективный почечный кровоток и существенно не изменяют сниженную скорость клубочковой фильтрации.

Ренопротективное действие блокаторов рецепторов АТ₁ проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с АГ и диабетической нефропатией.

Почечные эффекты блокаторов рецепторов АТ₁ проявляются при использовании их в меньших дозах, чем дозы, дающие гипотензивный эффект. Это может иметь дополнительное клиническое значение у больных с тяжелой ХПН или ХСН, тогда как ингибиторы АПФ даже в сниженных дозах приводят к усилению азотемии и резкой артериальной гипотонии.

Наиболее важными отличиями фармакодинамических эффектов блокаторов рецепторов АТ₁ от эффектов ингибиторов АПФ являются следующие:

• устранение биологических эффектов АТ II в тканях, опосредуемое через блокирование рецепторов АТ₁ (более полное блокирование неблагоприятных эффектов АТ II);
• усиление влияния АТ II на рецепторы АТ₂, что дополняет вазодилатирующий и антипролиферативный эффект;
• более мягкое влияние на почечную гемодинамику;
• отсутствие нежелательных эффектов, связанных с активацией кининовой системы.

Фармакокинетика блокаторов рецепторов АТ₁ определяется липофильностью, которая характеризует не только стабильную фармакокинетику, но и определяет степень тканевого распределения и влияния на тканевые РААС. Лозартан является самым гидрофильным препаратом, телмисартан — наиболее липофильным.

Блокаторы рецепторов АТ₁ по фармакокинетическим характеристикам различаются биодоступностью, периодом полувыведения (Т_1/2), метаболизмом. Первые блокаторы рецепторов АТ₁ характеризуются низкой и вариабельной биодоступностью (10—35%); новые препараты отличаются улучшенной стабильной биодоступностью (50—80%). После приема внутрь максимальная плазменная концентрация (Т_max) достигается через 2ч; при длительном регулярном применении стационарная, или равновесная, концентрация устанавливается через 5—7 дней. Блокаторы рецепторов АТ₁ характеризуются высокой степенью связывания с белками плазмы (более 90%), преимущественно с альбуминами, частично с α₁-кислым гликопротеидом, γ-глобулином и липопротеинами. Однако сильная связь с белком не ограничивает плазменный клиренс и объем распределения препаратов, а потенциальный риск взаимодействия на уровне связи с белком является низким. Объем распределения блокаторов рецепторов АТ₁ различается в соответствии с их липофильностью: самый большой объем распределения имеет телмисартан, что характеризует быструю мембранную проницаемость и высокое тканевое распределение.

Все блокаторы рецепторов АТ₁ характеризуются большим Т_1/2 — от 9 до 24 ч. Однако Т_1/2  блокаторов рецепторов АТ₁ лишь приблизительно отражает продолжительность действия: их фармакодинамический Т_1/2 превышает фармакокинетический Т_1/2; на продолжительность действия влияет также характер и сила взаимодействия с рецепторами. Благодаря этим особенностям, кратность приема блокаторов рецепторов АТ₁ составляет 1 раз в сутки. Путь элиминации блокаторов рецепторов АТ₁ преимущественно внепочечный: более 70% элиминируется через печень и менее 30% почками.

Блокаторы рецепторов АТ₁ подвергаются частичному (менее 20%) метаболизму в печени, их экскреция осуществляется преимущественно в активном виде. Метаболизм осуществляется глюкуронилтрансферазой или микросомальной системой печени с участием цитохрома Р450. Так, цитохром Р450 участвует в метаболизме лозартана, ирбесартана и кандесартана, что является причиной взаимодействий с другими ЛС. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться увеличение биодоступности, максимальной концентрации (C_max) и площади под кривой концентрация — время (AUC) лозартана, валсартана и телмисартана, а также снижение клиренса и билиарной экскреции ЛС. Поэтому они противопоказаны пациентам с билиарной обструкцией или тяжелой печеночной недостаточностью, но могут с осторожностью применяться у пациентов с легкой или среднетяжелой печеночной недостаточностью. У пациентов с легкой или среднетяжелой почечной недостаточностью коррекция режима дозирования блокаторов рецепторов АТ₁ не требуется; однако при тяжелой ХПН может наблюдаться увеличение C_max и AUC, что обусловливает необходимость в осторожности при использовании этих ЛС.

У пожилых больных может наблюдаться увеличение биодоступности, приводящее к увеличению максимальной плазменной концентрации ЛС, и замедление скорости всасывания, приводящее к росту Т_max и Т_1/2. Вместе с тем ввиду широкого терапевтического индекса ЛС нет необходимости в снижении доз у пожилых лиц.

В кардиологии

В кардиологии блокаторы рецепторов АТ II используются в качестве  основных групп антигипертензивных лекарственных средств. АД под влиянием сартанов снижается «физиологично», то есть сохраняя свои естественные циркадные биоритмы, при этом максимальный гипотензивный эффект сартанов проявляется через достаточно длительное время применения, которое колеблется от 2 до 5 недель в зависимости от выбранного препарата. При этом достигнутое снижение АД является стойким, а ускользание эффекта сартанов и развитие толерантности к ним наблюдается очень редко. Суть этого феномена заключается в блокаде как циркулирующей, так и тканевой РААС, в которой более длительное превращение (около 60% от общего) ангиотензина I в ангиотензин II идет с помощью химаз, а не при участии АПФ.

Следует помнить, что эффективность двойной блокады РААС с помощью одновременного назначения ингибиторов АПФ и сартанов не оправдывает себя клинически и единственным показанием имеет злокачественную реноваскулярную форму АГ. Тем не менее, одной из клинических ниш сартанов должна быть впервые возникшая АГ у молодых соматически неотягощенных пациентов, которая требует назначения антигипертензивных средств в режиме монотерапии. Именно в этом режиме гипотензивный эффект сартанов превосходит результативность других известных классов гипотензивных препаратов.

При длительном лечении сартанами наблюдается уменьшение индекса массы миокарда и регрессия гипертрофии миокарда левого желудочка (кардиопротективное действие). Cпособность антагонистов рецепторов АТ II предупреждать фибрилляцию предсердий приобретает особое значение в группах пациентов, отличающихся высоким риском возникновения этого нарушения сердечного ритма, в частности на любых стадиях хронической болезни почек.

Валсартан – единственный препарат из группы сартанов, который входит в Национальные рекомендации по диагностике и лечению острого инфаркта миокарда (ОИМ) с повышением сегмента ST на ЭКГ наряду с ингибиторами АПФ, который показал снижение смертности на 25% в постинфарктный период. Сартаны продемонстрировали свою эффективность у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), которая связана с селективным подавлением РААС без воздействия на калликреин-кининовую и другие нейрогуморальные системы, играющие роль в патогенезе ХСН, однако в отношении кардиопротективных свойств сартаны уступают ингибиторам АПФ. Поэтому блокаторы рецепторов АТ в лечении хронической ХСН применяются как вспомогательные лекарственные средства, которые назначают в том случае, если прием ингибиторов АПФ невозможен из-за побочных действий. Уступая в кардиопротекции, сартаны являются лидерами среди всех гипотензивных препаратов в отношении своих церебро- и нефропротективных возможностей.

В нефрологии

В нефрологии — нефропротекция, обусловленная влиянием сартанов, связана с прицельной дилатацией, стойко спазмированной при АГ и диабетической нефропатии, выносящей артериолы почечного клубочка, последующем восстановлении оттока, разрешении внутриклубочковой гипертензии и восстановлении функции почек. При этом нефропротективный эффект не зависит от степени снижения АД. Скорость клубочковой фильтрации, являющаяся реальным отражением состояния почечной функции, увеличивается при назначении сартанов немедленно и столь же быстро ухудшается при их отмене. Однако этот факт редко учитывается практическими врачами, а потому процент больных, которым сартаны назначены из соображений нефропротекции, крайне мал.

В неврологии

В неврологии сартаны играют важную роль в обеспечении защиты головного мозга при АГ, прямо воздействуя на ангиотензиновые AT-рецепторы в нейронах и эндотелии мозговых сосудов, улучшая когнитивные функции у пожилых пациентов. Церебропротективные свойства сартанов отмечены не только в отношении профилактики ишемических инсультов, но и в предотвращении новых случаев геморрагических инсультов на фоне терапии сартанами. Сартаны блокируют рецепторы к ангиотензину II и последующему повышению его титра в тканях. Это обеспечивает постоянный тонус крупных церебральных сосудов и защищает от перепадов давления мелкие дистальные резистивные сосуды (аневризмы Шарко–Бушара), разрыв и диапедезные кровотечения из которых являются морфологическим субстратом геморрагического инсульта, прогноз после которого несравним по тяжести с исходами инсульта ишемического. Сартаны способны предотвращать инсульт и кардиоэмблический инсульт (эпизоды фибрилляции предсердий (ФП), в том числе у пациентов, принимающих антиаритмические препараты. Антиаритмический эффект сартанов отмечен у пациентов как с персистирующей, так и с пароксизмальной формой ФП, наиболее опасной в отношении фатальных тромботических событий.

В эндокринологии

В эндокринологии — сартаны обладают регуляторным влиянием на углеводный и жировой обмен. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа на фоне приема сартанов отмечается уменьшение инсулинорезистентности за счет стимуляции ядерных PPAR-рецепторов клеток жировой и мышечной тканей, а также гепатоцитов. Более того, позитивный метаболический и гипогликемический эффект сартанов в отдельных случаях сопоставим с действием пероральных сахароснижающих препаратов. Доказано, что у пациентов, получающих сартаны в качестве антигипертензивного средства или в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности, уменьшается частота новых случаев сахарного диабета 2-го типа на 33%. Со стимуляцией PPAR-рецепторов связаны также гиполипидемические эффекты сартанов и появление формулы аддитивности их эффектов с эффектами статинов. Доказано, что у пациентов с дислипидемией сартаны, назначенные дополнительно к статинам, снижают риск кардиоваскулярных событий почти вдвое (синергизм сартанов со статинами). Также сартаны обладают отчетливым гипоурикемическим эффектом. Лучшим эффектом на уровень мочевой кислоты обладает лозартан (50–100 мг/сут.), затем валсартан (80–160 мг/сут.), ирбесартан (150–300 мг/сут.) и кандесартан (8–16 мг/сут.).

Урикозурическое действие сартанов сопровождается увеличением экскреции оксипуринола. Препараты этой группы усиливают выведение уратов с мочой за счет уменьшения их реабсорбции в проксимальных канальцах почек. Урикозурический эффект сохраняется и при их сочетанном применении с мочегонными средствами, благодаря чему предупреждается вызываемое диуретиками повышение уровня мочевой кислоты в крови. Индуцированная ангиотензином II продукция супероксида является результатом прямой стимуляции никотинамидадениннуклеотид–фосфатоксидазой, осуществляемой через АТ1–рецепторы, и у больных подагрой она блокируется лозартаном. Важно, что урикозурический эффект сохраняется и при их сочетанном применении с мочегонными средствами, благодаря чему предупреждается вызываемое диуретиками повышение уровня мочевой кислоты в крови. Поэтому сартаны рекомендованы для использования у пациентов с АГ на фоне метаболического синдрома.

В ревматологии

В ревматологии применение сартанов обусловлено их влиянием на соединительную ткань. Использование препаратов при синдроме Марфана приводит к укреплению стенки аорты, предотвращает ее расширение и разрыв, что может быть клинически значимым у сосудистых больных, имеющих высокий риск диссекции аорты. Данная группа препаратов также способствует восстановлению мышц при различных видах миодистрофий, в том числе миодистрофии Дюшенна, что может быть связано со способностью сартанов блокировать мощный стимулятор выработки коллагена, которым является трансформирующий фактор роста бета. Данное свойство сартанов может иметь клиническое применение, проявляющееся уменьшением ремоделирования сердца и сосудов у пациентов с ХСН в раннем постинфарктном периоде. Кроме того, антипролиферативные свойства сартанов предпочтительны для пациентов, перенесших операции реваскуляризации миокарда, вследствие уменьшения ими процесса разрастания соединительной ткани (пролиферации фиброцитов) и зарастания стентированных сосудов.

В онкологии

В онкологии — кроме избирательной блокады ангиотензиновых рецепторов 1-го типа сартаны способствуют стимуляции ангиотензиновых рецепторов 2-го типа, стимуляция которых посредством воздействия на миграцию эндотелиальных клеток препятствует образованию новых сосудов, уменьшает оксидативный стресс и способствует противовопухолевому эффекту. У пациентов с поздними стадиями центрального рака легких продолжительность жизни которых на фоне терапии сартанами на 3–3,5 месяца превышает таковую больных, не получающих сартаны.

Среди наиболее распространенных побочных эффектов (ПЭ) при применении блокаторов рецепторов АТ1 наибольшее клиническое значение имеет развитие кашля, связанного с влиянием брадикинина на легкие. Блокаторы рецепторов АТ1 не влияют на метаболизм кининов и поэтому вызывают кашель значительно реже, чем ингибиторы АПФ. Частота возникновения кашля составляет от 1% (валсартан, эпросартан, телмисартан) до 4,6% (лозартан, ирбесартан, кандесартан), а у пациентов с развитием кашля на ингибиторы АПФ частота кашля достигала 15,6% (телмисартан)— 19% (валсартан).

Частота развития других ПЭ, связанных с активностью кининовой системы (ангионевротический отек, сыпь), не превышает 1%. Эффект «первой дозы» (головокружение, слабость, постуральная гипотония, обмороки), возникающий при приеме ингибиторов АПФ и обусловленный резким гемодинамическим эффектом, у блокаторов рецепторов АТ1 выражен незначительно. В отличие от ингибиторов АПФ блокаторы рецепторов АТ1 не вызывают клинически значимой задержки калия в организме (частота развития гиперкалиемии менее 1,5%). Блокаторы рецепторов АТ1 имеют нейтральный метаболический профиль: не влияют на метаболизм липидов и углеводов.

Синдром отмены у блокаторов рецепторов АТ1 не отмечен.

Противопоказаниями к назначению блокаторов рецепторов АТ₁ являются:

• гиперчувствительность к блокаторам рецепторов АТ₁;
• артериальная гипотония;
• гиперкалиемия;
• дегидратация;
• стеноз почечных артерий;
• беременность и кормление грудью;
• детский возраст.

При лечении блокаторами рецепторов АТ₁ необходимы контроль за уровнем АД и ЧСС (особенно у пожилых пациентов и при нарушении функции почек) и контроль функции почек (уровни калия, креатинина).

В отличие от ингибиторов АПФ сартаны блокируют образование АТ II, не воздействуя на всю цепь превращения АТ I в АТ II, в том числе и на ферменты – ангиотензинпревращающий фермент, химазы, эндотелиальная и почечная пептидазы, тканевый активатор плазминогена — ТАП и др.

В настоящее время наиболее хорошо изучены два типа рецепторов к АТ II, выполняющих разные функции: АТ₁ и АТ₂:

АТ₁

• Вазоконстрикция.
• Стимуляция синтеза и секреции альдостерона.
• Канальцевая реабсорбция Na⁺.
• Снижение почечного кровотока.
• Пролиферация гладких мышечных клеток.
• Гипертрофия сердечной мышцы.
• Усиление высвобождение норадреналина.
• Стимуляция высвобождения вазопрессина.
• Торможение образования ренина.
• Стимуляция жажды.

АТ₂

• Вазодилатация.
• Натрийуретическое действие.
• Высвобождение NO и простациклина.
• Антипролиферативное действие.
• Стимуляция апоптоза.
• Дифференцировка и развитие эмбриональных тканей.

Рецепторы АТ₁ локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени. Через рецепторы АТ₁ реализуются нежелательные эффекты АТ II: вазоконстрикция, секреция альдостерона, вазопрессина, норадреналина, задержка жидкости, пролиферация гладких мышечных клеток и гиперплазия кардиомиоцитов, активация симпатико-адреналовой системы (САС), а также механизм отрицательной обратной связи РААС — образование ренина. Рецепторы АТ₂ также широко представлены в организме: ЦНС, эндотелий сосудов, надпочечники, органы репродукции (яичники, матка). Рецепторы АТ₂ выполняют физиологические функции, такие как вазодилатация, процессы заживления, репарации и регенерации, антипролиферативное действие, дифференцировка и развитие эмбриональных тканей. Количество рецепторов АТ₂ в тканях непостоянно: их число резко увеличивается при повреждении тканей и необходимости репаративных процессов.

Действие ингибиторов АПФ не является специфичным. Оно опосредуется через АПФ, который блокирует образование АТ II, с одной стороны, а с другой, представляет собой кининазу, играющую ключевую роль в кининовой системе. В результате блокируется разрушение брадикинина и увеличивается высвобождение вазодилатирующих простагландинов (PgЕ, PgI) и оксида азота (NO) — модулятора функции эндотелия. Именно с этим механизмом действия ингибиторов АПФ связано развитие клинически наиболее значимых побочных эффектов — кашля, сыпи, ангионевротического отека, чрезмерной вазодилатации и резкого снижения артериального давления. Это может приводить к плохой переносимости ингибиторов АПФ и отказу больных от их приема. Блокаторы рецепторов АТ II оказывают специфичное действие и блокируют только биологические эффекты АТ II, не вмешиваясь в кининовую систему, что улучшает переносимость этих препаратов.

Ингибиторы АПФ, блокируя образование АТ II, ингибируют эффекты стимуляции как рецепторов АТ₁, так и АТ₂. При этом блокируются не только нежелательные, но и физиологические эффекты АТ II, опосредуемые через рецепторы АТ₂, в частности репарация, регенерация, антипролиферативное действие и дополнительная вазодилатация. Блокаторы рецепторов АТ II обладают селективностью действия только по отношению к рецепторам АТ₁, тем самым блокируют вредные эффекты АТ II. Благодаря увеличению уровня АТ II и других продуктов деградации АТ (AT III, AT IV, AT 1—7) вследствие блокирования механизма отрицательной обратной связи, происходит стимуляция рецепторов АТ₂.

В настоящее время созданы непептидные блокаторы рецепторов АТ II. По химическому строению блокаторы рецепторов АТ II относятся к 4 группам:

• бифениловые производные тетразола (лозартан, кандесартан, ирбесартан);
• небифениловые производные тетразола (телмисартан);
• небифениловые нететразолы (эпросартан);
• негетероциклические производные (валсартан).

Одни блокаторы рецепторов АТ II являются фармакологически активными (телмисартан, ирбесартан, эпросартан); другие представляют собой пролекарства (лозартан, кандесартан).

Блокаторы рецепторов АТ II отличаются высокой степенью селективности к АТ₁-рецепторам (соотношение показателей АТ₁-и АТ₂-селективности составляет 10 000–30 000:1). Фармакологически блокаторы рецепторов АТ₁ различаются по силе связывания с рецепторами (сродством) и характером связи (конкурентным или неконкурентным). Блокатор рецепторов АТ₁ лозартан характеризуется самой невысокой силой связывания с рецепторами АТ₁, его активный метаболит связывается в 10 раз сильнее лозартана. Сродство новых блокаторов рецепторов АТ₁ в 10 раз больше, что характеризуется более выраженным клиническим эффектом. Различия по силе связывания с рецепторами влияют и на прочность связи, что характеризует продолжительность действия. Так, у лозартана длительность действия наиболее непродолжительная и составляет около 12 ч, у валсартана — около 24 ч, у телмисартана — более 24 ч.

Подавляющее большинство блокаторов рецепторов АТ₁ являются неконкурентными блокаторами АТ II, что в совокупности с высокой степенью связывания с рецептором делает их фармакологическую кинетику необратимой (например, ирбесартан, кандесартан, телмисартан). Лозартан является слабым конкурентным блокатором, но благодаря наличию активного метаболита, неконкурентно ингибирующего АТ II, также относится к группе неконкурентных блокаторов. Эпросартан единственный конкурентный блокатор, действие которого преодолимо высокими концентрациями АТ II.

Блокаторы рецепторов АТ₁ имеют сложный нейрогуморальный механизм сосудорасширяющего действия, включающий влияние на две наиболее важные системы организма — РААС и САС, участвующие в патогенезе развития многих сердечно-сосудистых заболеваний. Блокаторы рецепторов АТ₁ блокируют эффекты АТ II, опосредуемые через АТ₁-рецепторы сосудов и надпочечников, такие как спазм артериол, задержка натрия и воды, ремоделирование сосудистой стенки и миокарда. Кроме того, данные ЛС взаимодействуют с пресинаптическими рецепторами норадренергических нейронов, что препятствует высвобождению норадреналина в синаптическую щель, и тем самым предотвращает сосудосуживающий эффект симпатической нервной системы. В результате блокаторы рецепторов АТ₁ вызывают системную вазодилатацию и снижение общего периферического сопротивления сосудов без увеличения частоты сердечных сокращений; натрийуретический и диуретический эффекты. Кроме того, блокаторы рецепторов АТ₁ оказывают антипролиферативное действие, прежде всего в сердечно-сосудистой системе. Гемодинамические и нейрогуморальные фармакодинамические эффекты блокаторов рецепторов АТ₁ обусловливают целесообразность их применения при артериальной гипертонии и сердечной недостаточности.

Механизм гипотензивного действия блокаторов рецепторов АТ₁ сложный и складывается из устранения вазоконстрикции, вызванной АТ II, снижения тонуса САС, натрийуретического действия. Почти все блокаторы рецепторов АТ II проявляют гипотензивный эффект при приеме однократно в сутки и обеспечивают контроль АД на протяжении 24 ч.

Антипролиферативное действие блокаторов рецепторов АТ₁  обусловливает органопротективные эффекты: кардиопротективный — за счет реверсии гипертрофии миокарда и гиперплазии мускулатуры сосудистой стенки; улучшение эндотелиальной функции сосудов; ренопротективный.

Наиболее важная характеристика блокаторов рецепторов АТ₁ — отсутствие влияния на уровень брадикинина, который является мощным фактором, воздействующим на почечную микроциркуляцию. Показано, что накопление брадикинина в результате действия ингибиторов АПФ приводит к более выраженному снижению тонуса выносящих почечных артериол. Это может быть причиной снижения внутриклубочкового давления, фильтрационной фракции и скорости клубочковой фильтрации при лечении больных ингибиторами АПФ, что является нежелательным.

Блокаторы рецепторов АТ₁, в отличие от ингибиторов АПФ, оказывают менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол, увеличивают эффективный почечный кровоток и не изменяют существенно скорость клубочковой фильтрации. В результате наблюдается уменьшение внутриклубочкового давления и фильтрационной фракции и достигается ренопротективный эффект. Соблюдение диеты с низким содержанием поваренной соли потенцирует почечные и нейрогуморальные эффекты блокаторов рецепторов АТ₁: более выражено снижается уровень альдостерона, увеличивается активность ренина плазмы и стимулируется натрийурез, при этом не изменяется скорость клубочковой фильтрации. Данные эффекты обусловлены блокадой рецепторов АТ₁, регулирующих реабсорбцию натрия в дистальных канальцах почек. При повышенном поступлении в организм поваренной соли эти эффекты ослабевают.

У больных с АГ и хронической почечной недостаточностью (ХПН) блокаторы рецепторов АТ₁ поддерживают эффективный почечный кровоток и существенно не изменяют сниженную скорость клубочковой фильтрации.

Ренопротективное действие блокаторов рецепторов АТ₁ проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с АГ и диабетической нефропатией.

Почечные эффекты блокаторов рецепторов АТ₁ проявляются при использовании их в меньших дозах, чем дозы, дающие гипотензивный эффект. Это может иметь дополнительное клиническое значение у больных с тяжелой ХПН или ХСН, тогда как ингибиторы АПФ даже в сниженных дозах приводят к усилению азотемии и резкой артериальной гипотонии.

Наиболее важными отличиями фармакодинамических эффектов блокаторов рецепторов АТ₁ от эффектов ингибиторов АПФ являются следующие:

• устранение биологических эффектов АТ II в тканях, опосредуемое через блокирование рецепторов АТ₁ (более полное блокирование неблагоприятных эффектов АТ II);
• усиление влияния АТ II на рецепторы АТ₂, что дополняет вазодилатирующий и антипролиферативный эффект;
• более мягкое влияние на почечную гемодинамику;
• отсутствие нежелательных эффектов, связанных с активацией кининовой системы.