Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) представляют собой высокоэффективные препараты, широко используемые в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Актуальность их применения в практике лечения ССЗ обусловлена эффектами блокады нейрогуморальных систем, высокой антигипертензивной активностью, кардио- и нефропротективными свойствами.

Номенклатура ингибиторов АПФ в течение последних лет продолжает расширяться и включает лекарственные средства, которые различаются по фармакокинетическим свойствам, продолжительности действия, активности исходного препарата и степени тканевой биодоступности. По химическому строению препараты различаются по тому, какая химическая группа (сульфгидрильная, карбоксиалкильная, фосфинильная или гидроксамовая) в их молекуле связывается с ионом цинка в активных центрах ангиотензин-I-превращающего фермента. Однако эти различия в химическом строении не оказывают значимого влияния на клиническую эффективность препаратов.

В основе основных клинических и фармакологических эффектов ингибиторов АПФ лежит их способность подавлять активность фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (кининазы II, или АПФ), и таким образом влиять на функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Лишь 10—15% ангиотензина II в организме образуется благодаря участию АПФ, существует альтернативный путь его биосинтеза с участием фермента химазы и химазоподобного фермента CAGE. Кроме того, возможна трансформация ангиотензина I в ангиотензин II при участии тканевого активатора плазминогена, катепсина G, тонина и других биологически активных веществ. При этом в одних органах и тканях преобладает классический путь образования ангиотензина II (правые отделы сердца), в других — альтернативный (левые отделы сердца, наружная оболочка кровеносных сосудов). В некоторых тканях (сосудистый эндотелий) образование ангиотензина II осуществляется сбалансированно разными путями.

Фармакодинамические эффекты ингибиторов АПФ связаны с блокированием АПФ и уменьшением образования АТ II в крови и тканях, устранением прессорных и других нейрогуморальных его эффектов. При этом, по механизму обратной связи, может увеличиваться уровень ренина плазмы и АTI, а также транзиторно снижаться уровень альдостерона.

Ингибиторы АПФ способны тормозить секрецию альдостерона и вазопрессина, снижать синтез других сосудосуживающих и антинатрийуретических веществ (норадреналина, аргинина-вазопрессина, эндотелина-1), участвующих в патогенезе кардиальной дисфункции и артериальной гипертонии. Кроме того, АПФ идентичен ферменту кининазе II, участвующему в деградации брадикинина. Брадикинин - мощный вазодилататор, регулирующий микроциркуляцию и ионный транспорт. Брадикинин имеет короткий период жизни и присутствует в кровотоке (тканях) в низких концентрациях, в связи с чем проявляет свои эффекты как местный гормон (паракринно). Брадикинин способствует увеличению внутриклеточного Са2+, являющегося кофактором для NO-синтетазы, участвующей в образовании эндотелийрелаксирующего фактора (оксида азота или NO). Эндотелийрелаксирующий фактор, блокирующий сокращение мускулатуры сосудов и агрегацию тромбоцитов, является также ингибитором митоза и пролиферации гладкой мускулатуры сосудов, что обеспечивает антиатерогенное действие. Брадикинин также стимулирует синтез в эндотелии сосудов ПГЕ2 и ПГI2 (простациклина) - мощных вазодилататоров и тромбоцитарных антиагрегантов. Таким образом, брадикинин и кининовая система являются противодействующей для ренинангиотензинальдостероновой системы . Блокирование АПФ потенциально повышает уровень кининов в тканях сердца и сосудистой стенки, что обеспечивает антипролиферативный, антиишемический, антиатерогенный и антиагрегантный эффекты. Кинины способствуют увеличению кровотока, диуреза и натрийуреза без существенного изменения скорости клубочковой фильтрации. ПГ Е2 и ПГI2 также обладают диуретическим и натрийуретическим действием и увеличивают почечный кровоток.

Таким образом, различают следующие основные фармакологические эффекты ингибиторов АПФ:

Нейрогуморальные

• Уменьшение образования ангиотензина II, а также синтеза и секреции альдостерона и ослабление основных эффектов РААС.
• Уменьшение высвобождения антидиуретического гормона.
• Накопление кининов в тканях и крови и потенцирование эффектов, реализующихся преимущественно благодаря активации В₂-брадикининовых рецепторов.
• Снижение активности симпатико-адреналовой системы.
• Повышение парасимпатического тонуса, оптимизация барорефлекторных кардиоваскулярных механизмов.
• Увеличение высвобождения NO (эндотелиального фактора расслабления), простагландинов I₂ и Е₂, предсердного натрийуретического пептида, тканевого активатора фибриногена.
• Уменьшение секреции эндотелина-1 и образования ингибитора активатора плазминогена типа 1.

Гемодинамические

• Снижение системного АД, ОПСС и посленагрузки (системное расширение артериальных сосудов).
• Снижение преднагрузки (расширение венозных сосудов).
• Улучшение регионального кровообращения в сердце, почках, отделах ЦНС и других органах.
• Потенцирование зависимой от эндотелия вазодилатации, индуцируемой ацетилхолином и серотонином.
• Потенцирование эффектов нитропруссида натрия и предотвращение развития толерантности к нему (по данным ряда авторов)

Кардиальные

• Обратное развитие ГЛЖ, миокардиофиброза и уменьшение объемов камер сердца.
• Замедление темпов ремоделирования сердца, предотвращение дилатации левого желудочка.
• Защита кардиомиоцитов (сохранение макроэргических фосфатов и цитозольных ферментов в клетке при ишемии).
• Антиаритмический эффект.

Сосудистые

• Антипролиферативный и антимиграционный эффект в отношении ГМК, нейтрофилов и моноцитов.
• Улучшение функции эндотелия.
• Антитромбоцитарный эффект, потенцирование эндогенного фибринолиза.
• Профилактика повреждения атеросклеротической бляшки.
• Улучшение податливости сосудистой стенки.

Почечные

• Расширение афферентных (приносящих) и в еще большей мере эфферентных (выносящих) артериол почечных клубочков и как следствие — уменьшение выраженности внутриклубочковой гипертонии.
• Повышение натрийуреза и диуреза с задержкой калия в организме (калийсберегающее действие).
• Увеличение кровотока в мозговом веществе почек.
• Уменьшение размеров пор в клубочковом фильтре в результате сокращения мезангиальных клеток.
• Торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, клеток эпителия почечных канальцев и фибробластов, уменьшение синтеза компонентов мезангиального матрикса.

Метаболические

• Уменьшение инсулинорезистентности (повышение чувствительности периферических тканей к инсулину).
• Повышение синтеза ЛПВП, распада ЛПОНП и уменьшение синтеза триглицеридов.
• Противовоспалительное действие.

Тканевые эффекты ангиотензина II, а также других эффекторных пептидов РААС — ангиотензиногена, ангиотензина (1—7), ангиотензинов I, III, IV — опосредованы специфическими ангиотензиновыми (АТ-) рецепторами. В настоящее время идентифицированы АТ₁-, АТ₂-, АТ₄-рецепторы и предполагается существование АТ₃- и АТ_х- рецепторов, однако сердечно-сосудистые эффекты активации РААС реализуются главным образом через АТ_{1 и} АТ₂ -рецепторы.

Воздействие ингибиторов АПФ на основные патогенетические звенья при систолической дисфункции левого желудочка и хронической сердечной недостаточности (ХСН) изучено достаточно хорошо. В развитии кардиопротективного эффекта имеет значение фактор подавления активности нейрогуморальных систем, что сопровождается ослаблением вазоконстрикторных и антидиуретических компонентов патогенеза ХСН. Структурно-морфологические изменения миокарда, происходящие под влиянием лечения ингибиторами АПФ, заключаются в уменьшении дилатации камер сердца и обратном развития гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), что приводит к повышению сократительной способности миокарда и сердечного выброса, а также улучшению диастолического наполнения желудочков сердца. В замедлении процесса ремоделирования сердца и сосудов играют роль антиишемический, дезагрегационный эффекты, положительное влияние на функцию эндотелия, подавление пролиферации соединительнотканных элементов стромы миокарда.

Ингибиторы АПФ представляют собой практически единственные пока антигипертензивные препараты, которые одновременно подавляют прессорные системы регуляции АД и активируют вазодепрессорные процессы. Обладая свойствами нейрогуморальных модуляторов, эти препараты подавляют образование таких сосудосуживающих веществ, как ангио-тензин II, альдостерон, а также норадреналин, аргинин-вазопрессин, эндотелин-1. При этом повышается уровень вазодилататоров: брадикинина, оксида  азота, эндотелиального фактора гиперполяризации, простагландинов Е₂ и I₂. Результатом гуморальных эффектов ингибиторов АПФ служит выраженное снижение общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) при незначительном  повышении ударного и минутного объемов сердца (МОС) без существенного изменения частоты сердечных сокращений. Снижение системного АД под влиянием ингибиторов АПФ сопровождается улучшением кровотока в органах-мишенях. Длительное применение данных препаратов сопровождается обратным развитием ГЛЖ, замедлением темпов прогрессирования нефропатии, уменьшением явлений ХСН. Ангиопротективное влияние ингибиторов АПФ заключается в подавлении роста и пролиферации ГМК и фибробластов средней оболочки сосудов, что приводит к уменьшению гипертрофии стенки артерий и увеличению их просвета. Кроме того, ингибиторы АПФ уменьшают явления дисфункции эндотелия и ослабляют вазоконстрикторные реакции.

При лечении больных с разными формами ишемической болезни сердца (ИБС) наряду с гемодинамическими и нейрогуморальным имеют значение антиишемический, антиатерогенный эффекты ингибиторов АПФ, а также их благоприятное влияние на функцию эндотелия. При инфаркте миокарда ингибиторы АПФ  оказывают влияние на процессы ремоделирования сердца и сосудов, а также на очаги некроза в миокарде.

По фармакокинетике ингибиторы АПФ разделяются на две основные группы – активные лекарственные формы (каптоприл и лизиноприл) и пролекарства (неактивные вещества, образующие активный диацидный метаболит после трансформации в печени и/или в слизистой ЖКТ. Например, эналаприл превращается в эналаприлат, фозиноприл — в фозиноприлат).

Почечная экскреция — главный путь элиминации всех известных активных ингибиторов АПФ и активных диацидных метаболитов большинства исходно неактивных препаратов. В связи с этим у больных с почечной недостаточностью обычно рекомендуется начинать терапию с назначения более низких доз ингибиторов, чем у больных с нормальной функцией почек. Среди ингибиторов АПФ выделяются несколько препаратов, активные диацидные метаболиты которых выводятся не только через почки (липофильные), но и с желчью и калом (гидрофильные). К ингибиторам АПФ с двумя основными путями элиминации или с преимущественно печеночной элиминацией относятся рамиприл, моэксиприл, трандолаприл и фосиноприл. Эти ингибиторы АПФ более безопасны при длительном применении, чем препараты с преимущественно почечной элиминацией.

Фармакокинетика различных ингибиторов АПФ — активных лекарственных форм и пролекарств характеризуется некоторыми различиями.

Различия отдельных представителей группы ингибиторов АПФ по степени биодоступности не имеют существенного клинического значения. Гораздо большую роль играет степень липофильности. Гидрофильные ингибиторы АПФ, такие как лизиноприл, церонаприл, не метаболизируются в организме и выводятся почками в неизмененном виде. Липофильные препараты частично метаболизируются в печени, а также в слизистой оболочке ЖКТ и внесосудистых тканях с образованием активных метаболитов, часть из которых обладает биологической активностью:

По продолжительности действия ингибиторы АПФ принято классифицировать на:

• препараты короткого действия, которые необходимо принимать 2—3 р/сут (например, каптоприл);
• препараты пролонгированного действия, которые обеспечивают суточный контроль уровня АД при приеме 1—2 р/сут

В кардиологии

Ввиду позитивного клинико-прогностического значения действия ингибиторов АПФ данные препараты широко используются в кардиологии. Применение ингибиторов АПФ в кардиологической практике обосновано в следующих случаях:

• При лечении систолической дисфункции левого желудочка вне зависимости от наличия или отсутствия признаков ХСН.
• Гипертрофия левого желудочка
• При лечении артериальной гипертензии и большинства форм симптоматических АГ.
• В качестве самостоятельного элемента лечения различных видов нефропатий, в том числе диабетической.
• В системе мер вторичной профилактики у пациентов, перенесших ИМ.
• Повышенная активность ренин-ангиотензинной системы (в том числе односторонний стеноз почечной артерии)
• Недиабетическая нефропатия
• Атеросклероз сонных артерий
• Протеинурия/микроальбуминурия
• Фибрилляция предсердий
• Метаболический синдром

Они показаны всем больным с ХСН и бессимптомной кардиальной дисфункцией, независимо от этиологии, стадии процесса и сократительной способности миокарда. Лечение ингибиторами АПФ начинают с минимальных доз, постепенно увеличивая их до эффективных (целевых), в которых обеспечивается наиболее полная блокада РААС. Доказана преобладающая роль ингибиторов АПФ в уменьшении гипертрофии левого желудочка перед другими классами гипотензивных препаратов, причем отсутствует связь между выраженностью гипотензивного эффекта и регрессией гипертрофии левого желудочка (они могут предотвращать развитие гипертрофии левого желудочка и миокардиального фиброза даже в отсутствие снижения АД).

Ингибиторы АПФ проявляют вазопротективное действие, снижая влияние АТ II на АТ1-рецепторы сосудов, с одной стороны, и с другой, активируя брадикининовую систему улучшая эндотелиальную функцию и оказывая антипролиферативное действие на гладкую мускулатуру сосудов.

При артериальной гипертензии ингибиторы АПФ можно применять как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими гипотензивными препаратами. Гипотензивный эффект обусловлен не только снижением образования АТП, но и предупреждением деградации брадикинина, который потенцирует эндотелийзависимую релаксацию гладкой мускулатуры сосудов, через образование вазодилатирующих простакландинов и эндотелиального релаксирующего фактора (NO). Сахарный диабет развивается во время лечения ингибиторами АПФ статистически значимо реже, чем при лечении диуретиком и/или β-блокатором (в среднем на 21%), а у больных АГ с СД 2-го типа терапия каптоприлом сопровождается более выраженным снижением частоты сердечно-сосудистых осложнений (в среднем на 41%) по сравнению с диуретикам и/или β-блокаторами. Комбинация ингибиторов АПФ с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда эффективна при лечении изолированной систолической АГ.

В силу протективного влияния на процессы ремоделирования сердца и сосудов, повышения коронарного резерва в связи с улучшением функции эндотелия, уменьшением потребности миокарда в кислороде за счет снижения пред- и постнагрузки, улучшения диастолической функции сердечной мышцы ингибиторы АПФ рассматриваются в качестве средств лечения больных ИБС.

Данные препараты применяют как при лечении ИМ, так и для длительной терапии в постинфарктном периоде. Ингибиторы АПФ являются средствами выбора при лечении АГ или кардиальной дисфункции у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей (из-за частого сочетания атеросклеротических поражений периферических и почечных артерий), распространенным атеросклерозом с поражением коронарных и сонных артерий, умеренной гиперкалиемией (от 5 до 5,5 мэкв/л), а также у женщин детородного возраста, не получающих эффективную контрацепцию (учитывая возможное неблагоприятное влияние препаратов на внутриутробное развитие плода).

Антиатерогенное действие ингибиторов АПФ заключается в антипролиферативных и антимиграционных эффектах на гладкомышечные клетки сосудов и моноциты, уменьшении образования коллагенового матрикса, антиоксидантном и противовоспалительном действии, а также  потенцировании эндогенного фибринолиза и антиагрегантного действия (торможение агрегации тромбоцитов). В результате чего отмечается снижение атерогенности плазмы (уменьшение ЛПНП и триглицеридов и повышение ЛПВП) и профилактика разрыва атеросклеротической бляшки и атеротромбоза.

В неврологии

Вторичная и первичная профилактика мозгового инсульта, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака, независимо от исходного АД, применения других лекарственных средств, включая гипотензивные, от пола, возраста и расы, также является показанием для назначения ингибиторов АПФ. На фоне лечения отмечается достоверное снижение риска повторного инсульта — в среднем на 28%, уменьшается частота фатального/инвалидизирующего (на 38%) и геморрагического (на 50%) инсульта, снижается общий риск сердечно-сосудистых осложнений, особенно нефатального инфаркта миокарда (на 38%).

В нефрологии

В нефрологии предпочтительное применение ингибиторов АПФ оправдано при лечении нефропатии, в связи с их способностью снижать уровень протеинурии и микроальбуминурии, а также риск развития микрососудистых осложнений. Ингибиторы АПФ предотвращают прогрессирование почечной недостаточности. Нефропротективный эффект является специфическим и характерен для всех препаратов. Дилатация преимущественно эфферентных артериол почечного клубочка сопровождается снижением интрагломеруллярного фильтрационного давления, фильтрационной фракции и гиперфильтрации, в результате уменьшается протеинурия (преимущественно низкомолекулярных белков) у больных с диабетической и гипертонической нефропатией. Ренальные эффекты, ввиду высокой чувствительности почечных сосудов к вазодилатирующему действию ингибиторов АПФ, проявляются раньше, чем снижение общего периферического сопротивления и лишь частично опосредованы гипотензивным действием. В механизме антипротеинурического эффекта ингибиторов АПФ лежит противовоспалительное действие на базальную мембрану клубочка и антипролиферативное действие на мезангиальные клетки клубочка, что уменьшает ее проницаемость для среднемолекулярных и высокомолекулярных белков. Кроме того, ингибиторы АПФ устраняют трофические эффекты AT II, который за счет стимуляции роста мезангиальных клеток, продукции ими коллагена и эпидермального фактора роста почечных канальцев ускоряет развитие нефросклероза.

В эндокринологии

В эндокринологии применение ингибиторов АПФ оправдано при наличие у пациента сахарного диабета и диабетической нефропатии. При ожирении и инсулинорезистентности ингибиторы АПФ повышают чувствительность тканей к инсулину, что сопровождается снижением новых случаев сахарного диабета на фоне лечения.  Кроме того, все ингибиторы АПФ замедляют прогрессирование поражения почек при сахарном диабете I и II типа вне зависимости от уровня АД. Ингибиторы АПФ замедляют прогрессирование ХПН и при других нефропатиях. Длительное применение ингибиторов АПФ сопровождается снижением частоты осложнений сахарного диабета и сердечно-сосудистых осложнений.

Терапия ингибиторами АПФ, как правило, характеризуется хорошей переносимостью. Частота возникновения побочных эффектов у препаратов данной группы сопоставима с таковой антагонистов кальция и β1-селективных адреноблокаторов и значительно ниже, чем у диуретиков, неселективных β-блокаторов, α2-агонистов и α1-блокаторов. У лиц негроидной и монголоидной расы чаще, чем у европейцев, отмечаются случаи непереносимости данных препаратов. Из побочных явлений при приеме ингибиторов АПФ наиболее часто отмечаются артериальная гипотония, приступообразный непродуктивный сухой кашель, ангионевротический отек верхних дыхательных путей, явления холестаза, гиперкалиемия, протеинурия, нарушение функции почек.

Опасность развития тяжелой артериальной гипотонии после приема первой дозы ингибитора АПФ повышена у больных с тяжелой или осложненной, а также с реноваскулярной АГ. Риск развития почечных осложнений наиболее высок при гиповолемии и гипонатриемии (в том числе на фоне диуретической терапии), а также у лиц, получающих нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). В целях профилактики нарушения почечной функции следует перед назначением ингибиторов АПФ отменить диуретические препараты и НПВС, определить содержание белка в моче, уровень сывороточного креатинина, а также исключить наличие стенозов почечных артерий. Кроме того, НПВС наряду с препаратами калия и калийсберегающими диуретиками (амилорид, спиронолактон, триамтерен), повышают риск возникновения гиперкалиемии у больных, получающих ингибиторы АПФ.

В то же время комбинация ингибиторов АПФ с тиазидными и петлевыми диуретиками уменьшает вероятность гиперкалиемических осложнений. Частота развития сухого кашля на фоне приема ингибиторов АПФ составляет по разным данным 0,7—25%. Обычно он появляется в течение первого месяца лечения и чаще отмечается у женщин и некурящих. Характерно усиление кашля ночью и в положении лежа. Предполагаемые механизмы развития сухого кашля на фоне лечения ингибиторами АПФ до конца не изучены. В той или иной степени предполагается участие генетических факторов, повышенных бронхиальной реактивности и кашлевого рефлекса, а также повышения концентрации местных медиаторов воспаления (простагландины и вещество Р). В случаях появления сухого кашля у лиц, принимающих ингибиторы АПФ, эффективны замена одного ингибитора АПФ другим либо уменьшение дозы принимаемого ингибитора АПФ. Ослаблению кашля также способствуют ингаляции кромогликата натрия и сочетанное лечение с антагонистами кальция (амлодипин, верапамил). Ингибиторы АПФ могут также вызывать гематологические нарушения (анемию, лейкопению), диспепсические явления, кожные высыпания, редко почечную и печеночную недостаточность.

Риск развития цитопении и агранулоцитоза значительно выше у больных, страдающих диффузными болезнями соединительной ткани. Миелодепрессивные эффекты ингибиторов АПФ в последнее время в значительной мере связывают с влиянием циркулирующего олигопептида W-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролина, уровень которого повышается на фоне терапии этими препаратами. Ингибиторы АПФ (чаще препараты, содержащие сульфгидрильную группу) могут вызывать нарушения вкусовых ощущений, что объясняется связыванием этих лекарственных средств с цинком, необходимым для функционирования вкусовых рецепторов. Больные, принимающие каптоприл, нередко отмечают потерю вкусовых ощущений или появление металлического привкуса во рту.

Противопоказаниями к назначению ингибиторов АПФ служат:

• двусторонние стенозы почечных артерий;
• стеноз артерии единственной функционирующей почки;
• тяжелая почечная недостаточность (уровень сывороточного креатинина более 300 мкмоль/л или 3,5 мг/дл);
• состояние после трансплантации почки;
• выраженная гиперкалиемия (более 5,5 ммоль/л);
• выраженная артериальная гипотония (систолическое АД ниже 90 мм рт. ст.);
• резко выраженный митральный и аортальный стеноз (в связи с опасностью снижения давления наполнения левого желудочка);
• легочно-сердечная недостаточность;
• беременность;
• период кормления грудью;
• детский возраст;
• гематологические нарушения (порфирия, лейкопения, тяжелая анемия);
• индивидуальная гиперчувствительность к препаратам данной группы (включая ангионевротический отек, связанный с приемом какого-либо ингибитора АПФ);
• хронический гепатит и цирроз печени.

В целях профилактики анафилактических реакций ингибиторы АПФ не следует назначать во время гемодиализа с применением полиакрилнитрильных мембран и при аферезе липопротеидов низкой плотности.

В основе основных клинических и фармакологических эффектов ингибиторов АПФ лежит их способность подавлять активность фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (кининазы II, или АПФ), и таким образом влиять на функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Лишь 10—15% ангиотензина II в организме образуется благодаря участию АПФ, существует альтернативный путь его биосинтеза с участием фермента химазы и химазоподобного фермента CAGE. Кроме того, возможна трансформация ангиотензина I в ангиотензин II при участии тканевого активатора плазминогена, катепсина G, тонина и других биологически активных веществ. При этом в одних органах и тканях преобладает классический путь образования ангиотензина II (правые отделы сердца), в других — альтернативный (левые отделы сердца, наружная оболочка кровеносных сосудов). В некоторых тканях (сосудистый эндотелий) образование ангиотензина II осуществляется сбалансированно разными путями.

Фармакодинамические эффекты ингибиторов АПФ связаны с блокированием АПФ и уменьшением образования АТ II в крови и тканях, устранением прессорных и других нейрогуморальных его эффектов. При этом, по механизму обратной связи, может увеличиваться уровень ренина плазмы и АTI, а также транзиторно снижаться уровень альдостерона.

Ингибиторы АПФ способны тормозить секрецию альдостерона и вазопрессина, снижать синтез других сосудосуживающих и антинатрийуретических веществ (норадреналина, аргинина-вазопрессина, эндотелина-1), участвующих в патогенезе кардиальной дисфункции и артериальной гипертонии. Кроме того, АПФ идентичен ферменту кининазе II, участвующему в деградации брадикинина. Брадикинин - мощный вазодилататор, регулирующий микроциркуляцию и ионный транспорт. Брадикинин имеет короткий период жизни и присутствует в кровотоке (тканях) в низких концентрациях, в связи с чем проявляет свои эффекты как местный гормон (паракринно). Брадикинин способствует увеличению внутриклеточного Са2+, являющегося кофактором для NO-синтетазы, участвующей в образовании эндотелийрелаксирующего фактора (оксида азота или NO). Эндотелийрелаксирующий фактор, блокирующий сокращение мускулатуры сосудов и агрегацию тромбоцитов, является также ингибитором митоза и пролиферации гладкой мускулатуры сосудов, что обеспечивает антиатерогенное действие. Брадикинин также стимулирует синтез в эндотелии сосудов ПГЕ2 и ПГI2 (простациклина) - мощных вазодилататоров и тромбоцитарных антиагрегантов. Таким образом, брадикинин и кининовая система являются противодействующей для ренинангиотензинальдостероновой системы . Блокирование АПФ потенциально повышает уровень кининов в тканях сердца и сосудистой стенки, что обеспечивает антипролиферативный, антиишемический, антиатерогенный и антиагрегантный эффекты. Кинины способствуют увеличению кровотока, диуреза и натрийуреза без существенного изменения скорости клубочковой фильтрации. ПГ Е2 и ПГI2 также обладают диуретическим и натрийуретическим действием и увеличивают почечный кровоток.

Таким образом, различают следующие основные фармакологические эффекты ингибиторов АПФ:

Нейрогуморальные

• Уменьшение образования ангиотензина II, а также синтеза и секреции альдостерона и ослабление основных эффектов РААС.
• Уменьшение высвобождения антидиуретического гормона.
• Накопление кининов в тканях и крови и потенцирование эффектов, реализующихся преимущественно благодаря активации В₂-брадикининовых рецепторов.
• Снижение активности симпатико-адреналовой системы.
• Повышение парасимпатического тонуса, оптимизация барорефлекторных кардиоваскулярных механизмов.
• Увеличение высвобождения NO (эндотелиального фактора расслабления), простагландинов I₂ и Е₂, предсердного натрийуретического пептида, тканевого активатора фибриногена.
• Уменьшение секреции эндотелина-1 и образования ингибитора активатора плазминогена типа 1.

Гемодинамические

• Снижение системного АД, ОПСС и посленагрузки (системное расширение артериальных сосудов).
• Снижение преднагрузки (расширение венозных сосудов).
• Улучшение регионального кровообращения в сердце, почках, отделах ЦНС и других органах.
• Потенцирование зависимой от эндотелия вазодилатации, индуцируемой ацетилхолином и серотонином.
• Потенцирование эффектов нитропруссида натрия и предотвращение развития толерантности к нему (по данным ряда авторов)

Кардиальные

• Обратное развитие ГЛЖ, миокардиофиброза и уменьшение объемов камер сердца.
• Замедление темпов ремоделирования сердца, предотвращение дилатации левого желудочка.
• Защита кардиомиоцитов (сохранение макроэргических фосфатов и цитозольных ферментов в клетке при ишемии).
• Антиаритмический эффект.

Сосудистые

• Антипролиферативный и антимиграционный эффект в отношении ГМК, нейтрофилов и моноцитов.
• Улучшение функции эндотелия.
• Антитромбоцитарный эффект, потенцирование эндогенного фибринолиза.
• Профилактика повреждения атеросклеротической бляшки.
• Улучшение податливости сосудистой стенки.

Почечные

• Расширение афферентных (приносящих) и в еще большей мере эфферентных (выносящих) артериол почечных клубочков и как следствие — уменьшение выраженности внутриклубочковой гипертонии.
• Повышение натрийуреза и диуреза с задержкой калия в организме (калийсберегающее действие).
• Увеличение кровотока в мозговом веществе почек.
• Уменьшение размеров пор в клубочковом фильтре в результате сокращения мезангиальных клеток.
• Торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, клеток эпителия почечных канальцев и фибробластов, уменьшение синтеза компонентов мезангиального матрикса.

Метаболические

• Уменьшение инсулинорезистентности (повышение чувствительности периферических тканей к инсулину).
• Повышение синтеза ЛПВП, распада ЛПОНП и уменьшение синтеза триглицеридов.
• Противовоспалительное действие.

Тканевые эффекты ангиотензина II, а также других эффекторных пептидов РААС — ангиотензиногена, ангиотензина (1—7), ангиотензинов I, III, IV — опосредованы специфическими ангиотензиновыми (АТ-) рецепторами. В настоящее время идентифицированы АТ₁-, АТ₂-, АТ₄-рецепторы и предполагается существование АТ₃- и АТ_х- рецепторов, однако сердечно-сосудистые эффекты активации РААС реализуются главным образом через АТ_{1 и} АТ₂ -рецепторы.

Воздействие ингибиторов АПФ на основные патогенетические звенья при систолической дисфункции левого желудочка и хронической сердечной недостаточности (ХСН) изучено достаточно хорошо. В развитии кардиопротективного эффекта имеет значение фактор подавления активности нейрогуморальных систем, что сопровождается ослаблением вазоконстрикторных и антидиуретических компонентов патогенеза ХСН. Структурно-морфологические изменения миокарда, происходящие под влиянием лечения ингибиторами АПФ, заключаются в уменьшении дилатации камер сердца и обратном развития гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), что приводит к повышению сократительной способности миокарда и сердечного выброса, а также улучшению диастолического наполнения желудочков сердца. В замедлении процесса ремоделирования сердца и сосудов играют роль антиишемический, дезагрегационный эффекты, положительное влияние на функцию эндотелия, подавление пролиферации соединительнотканных элементов стромы миокарда.

Ингибиторы АПФ представляют собой практически единственные пока антигипертензивные препараты, которые одновременно подавляют прессорные системы регуляции АД и активируют вазодепрессорные процессы. Обладая свойствами нейрогуморальных модуляторов, эти препараты подавляют образование таких сосудосуживающих веществ, как ангио-тензин II, альдостерон, а также норадреналин, аргинин-вазопрессин, эндотелин-1. При этом повышается уровень вазодилататоров: брадикинина, оксида  азота, эндотелиального фактора гиперполяризации, простагландинов Е₂ и I₂. Результатом гуморальных эффектов ингибиторов АПФ служит выраженное снижение общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) при незначительном  повышении ударного и минутного объемов сердца (МОС) без существенного изменения частоты сердечных сокращений. Снижение системного АД под влиянием ингибиторов АПФ сопровождается улучшением кровотока в органах-мишенях. Длительное применение данных препаратов сопровождается обратным развитием ГЛЖ, замедлением темпов прогрессирования нефропатии, уменьшением явлений ХСН. Ангиопротективное влияние ингибиторов АПФ заключается в подавлении роста и пролиферации ГМК и фибробластов средней оболочки сосудов, что приводит к уменьшению гипертрофии стенки артерий и увеличению их просвета. Кроме того, ингибиторы АПФ уменьшают явления дисфункции эндотелия и ослабляют вазоконстрикторные реакции.

При лечении больных с разными формами ишемической болезни сердца (ИБС) наряду с гемодинамическими и нейрогуморальным имеют значение антиишемический, антиатерогенный эффекты ингибиторов АПФ, а также их благоприятное влияние на функцию эндотелия. При инфаркте миокарда ингибиторы АПФ  оказывают влияние на процессы ремоделирования сердца и сосудов, а также на очаги некроза в миокарде.