Антагонисты кальция являются селективными блокаторами «медленных кальциевых каналов» (L-типа), локализованными в синоатриальных, атриовентрикулярных путях, волокнах Пуркинье, миофибриллах миокарда, гладкомышечных клетках сосудов, скелетных мышцах. К основным блокаторам кальциевых каналов относятся верапамил, дилтиазем, нифедипин (фенигидин), амлодипин (нормодипин) и другие препараты.

Антагонисты кальция оказывают выраженное сосудорасширяющее действие и обладают следующими основными эффектами:

• антиангинальный, антиишемический;
• гипотензивный;
• органопротективный (кардиопротективный, нефропротективный);
• антиатерогенный;
• антиаритмический;
• снижение давления в легочной артерии и дилатация бронхов — некоторые антагонисты кальция (дигидропиридины);
• снижение агрегации тромбоцитов.

Антиангинальный эффект связан как с прямым действием антагонистов кальция на миокард и коронарные сосуды, так и с их влиянием на периферическую гемодинамику. Блокируя поступление ионов кальция в кардиомиоцит, они снижают превращение связанной с фосфатами энергии в механическую работу, уменьшая таким образом способность миокарда развивать механическое напряжение, а следовательно, и снижая его сократимость. Антиангинальный эффект блокаторов кальциевых каналов обеспечивается также выраженным расширением коронарных сосудов (в результате снижения поступления ионов кальция в гладкие мышцы сосудов), что повышает доставку к сердцу кислорода.

Блокаторы кальциевых каналов улучшают субэндокардиальный кровоток и, возможно, увеличивают коллатеральное кровообращение (антиспастический эффект) и коронарный кровоток. Благодаря этому увеличивается снабжение миокарда кислородом, а влияние на периферические артерии (артериальная вазодилатация) приводит к снижению периферического сопротивления и АД (уменьшение посленагрузки), что уменьшает работу сердца и потребность миокарда в кислороде. В таком случае антиангинальный эффект сочетается с кардиопротективным (например, во время ишемии миокарда, в механизме которого лежит предотвращение нагрузки кардиомиоцитов ионами кальция). Частота сердечных сокращений под влиянием блокаторов кальциевых каналов изменяется неоднозначно. Это связано с тем, что последние оказывают прямое отрицательное хронотропное действие на сердце, которое в той или иной степени нивелируется рефлекторной тахикардией, возникающей в ответ на гипотензивное действие препаратов.

Гипотензивный эффект антагонистов кальция связан с периферической вазодилатацией, при этом происходит не только снижение АД, но и повышается приток крови к жизненно важным органам — сердцу, головному мозгу, почкам. Гипотензивный эффект сочетается с умеренным натрийуретическим и диуретическим эффектами, что приводит к дополнительному снижению сосудистого сопротивления и объема циркулирующей крови. Кроме того, антагонисты кальция оказывают благоприятное влияние на морфологические изменения в сосудах и других органах-мишенях АГ.

Кардиопротективный эффект антагонистов кальция у пациентов с артериальной гипертонией связан с их способностью приводить к регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка и улучшению диастолической функции миокарда. В основе этих эффектов лежит гемодинамическое действие (снижение посленагрузки) и уменьшение перегрузки кардиомиоцитов ионами кальция. В результате снижения АД антагонисты кальция могут оказывать триггерное влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую и симпато-адреналовую системы, приводя к развитию побочных эффектов и, как следствие, плохой переносимости.

Особенно это свойственно короткодействующим формам нифедипина (не рекомендованы для долгосрочной терапии артериальной гипертензии). Лекарственные формы дигидропиридинов пролонгированного действия, благодаря медленному увеличению плазменной концентрации, не вызывают активации контррегуляторных механизмов и показывают лучшую переносимость.

Нефропротективный эффект антагонистов кальция связан с устранением вазоконстрикции почечных сосудов и повышении почечного кровотока. Кроме того, антагонисты кальция увеличивают скорость клубочковой фильтрации (табл. 2.4).

В результате внутрипочечного перераспределения кровотока увеличивается Na⁺-урез, дополняющий гипотензивное действие антагонистов кальция. Антагонисты кальция эффективны также при начальных проявлениях нефроангиосклероза и благодаря способности подавлять пролиферацию клеток мезангиума осуществляют нефропротекцию. К другим механизмам нефропротективного эффекта антагонистов кальция относятся торможение почечной гипертрофии и предотвращение нефрокальциноза благодаря уменьшению перегрузки клеток почечной паренхимы ионами кальция.

Антиатерогенный эффект антагонистов кальция обусловлен:

• ↓ адгезии моноцитов;
• ↓ пролиферации и миграции ГМК;
• ↓ депонирования эфиров холестерина;
• ↑ оттока холестерина;
• ↓ агрегации тромбоцитов;
• ↓ высвобождения факторов роста;
• ↓ продукции супероксида;
• ↓ перекисного окисления липидов;
• ↓ синтеза коллагена.

Верапамил и дилтиазем обладают тропностью действия одновременно к миокарду и сосудам, дигидропиридины отличаются большей тропностью к сосудам, причем у некоторых из них имеется избирательная тропность к коронарным (нисолдипин) или мозговым сосудам (нимодипин).

Подобная тканевая селективность антагонистов кальция обусловливает различие их эффектов:

• умеренная вазодилатация у верапамила, который обладает отрицательным хронотропным, дромотропным и инотропным эффектами;
• выраженная вазодилатация у нифедипина и других дигидропиридинов, которые практически не оказывают влияния на автоматизм, проводимость и сократимость миокарда;
• фармакологические эффекты дилтиазема занимают промежуточное положение.

Антагонисты кальция являются липофильными ЛС. После приема внутрь они характеризуются быстрой скоростью всасывания, но значительно вариабельной биодоступностью, что связано с наличием у них «эффекта первого прохождения» через печень. В плазме крови ЛС сильно связываются с белками, преимущественно с альбуминами и в меньшей степени — с липопротеидами. Скорость достижения максимальной концентрации в плазме крови (C_max) и ТЅ зависят от лекарственной формы антагонистов кальция: от 1—2 ч — у ЛС I поколения до 3—12 ч — у II—III поколения.

Поскольку гемодинамические эффекты антагонистов кальция являются дозозависимыми, важной фармакокинетической характеристикой антагонистов кальция с пролонгированным действием является отношение C_max к C_min в плазме крови. Чем ближе величина соотношения C_max к C_min к единице, тем стабильнее плазменная концентрация в течение суток, отсутствуют резкие «пики» и «спады» концентрации препаратов в плазме, что, с одной стороны, обеспечивает стабильность эффекта, а с другой, не стимулирует стрессорные системы организма.

Фармакологическое действие дилтиазема и верапамила похоже с бета-адреноблокаторами. В связи с этим антагонисты кальция применяют у пациентов, не имеющих сердечной недостаточности или выраженного снижения сократимости миокарда, в случаях, когда бета-адреноблокаторы противопоказаны, плохо переносятся или недостаточно эффективны.

Дигидропиридины (нифедипин, амлодипин) являются препаратами выбора для лечения артериальной гипертензии у пациентов с поражениями сонных артерий. Кроме того, у пациентов с артериальной гипертонией некоторые дигидропиридины (лацидипин, нифедипин GITS) способны не только эффективно контролировать симптомы заболевания и предупреждать сердечно-сосудистые осложнения, но и замедлять прогрессирование атеросклероза.

Важным свойством АК является их метаболическая нейтральность: даже при длительном лечении не изменяется уровень липидов, инсулинорезистентность, толерантность к глюкозе, уровень мочевой кислоты. Поэтому АК выходят на первое место в лечении АГ у пациентов с нарушением этих видов обмена (сахарный диабет, дислипидемия, подагра). При АГ часто наблюдается снижение физической работоспособности, что ухудшает качество жизни пациентов. В клинических ис­следованиях было продемонстрировано, что при применении пролонгированных дигидропиридиновых АК улучшается переносимость физических нагрузок вследствие снижения АД, уменьшения периферического сосудистого сопротивления и частоты сердечных сокращений (ЧСС), уменьшения потребности миокарда в кислороде при физической работе. Таким образом, пролонгированные дигидропиридиновые АК ра­цио­нально использовать в начальной терапии АГ у молодых физически активных пациентов, поскольку улучшение физической работоспособности и повышение качества жизни. Высокая активность пролонгированных дигидропиридиновых АК отмечается при лечении АГ у пожилых больных. У пациентов пожилого возраста АГ характеризуется низкой активностью ренина плазмы, снижением растяжимости стенки артерий и повышением общего периферического сопротивления сосудов. Самой частой формой АГ в пожилом возрасте является изолированная систолическая АГ. Для начальной терапии систолической АГ у пожилых пациентов показаны дигидропиридиновые АК в сочетании с диуретиками, иАПФ или АРА. Важно, что гипотензивный эффект при приеме этих препаратов не сопровождается у пожилых пациентов снижением кровотока в органах–мишенях (сердце, мозг, почки), что предотвращает развитие и прогрессирование деменции, которая значительно ограничивает их возможности к самообслуживанию и увеличивает расходы на лечение и затраты по уходу.

Для лечения ИБС следует использовать только пролонгированные АК (как дигидропиридиновые, так и недигидропиридиновые).  Дилтиазем SR, фелодипин, амлодипин и др. снижают частоту и продолжительность эпизодов ишемии миокарда и приступов стенокардии, увеличивают переносимость физических нагрузок, т.е. оказывают выраженный антиангинальный (антиишемический) эффект. Антиангинальный эффект АК обусловлен их способностью, с одной стороны, уменьшать потребность миокарда в кислороде за счет снижения АД, а также силы и частоты сердечных сокращений (только для недигидропиридиновых АК). С другой стороны, АК увеличивают коронарный кровоток за счет снижения коронарного сопротивления и устранения спазма коронарных артерий, улучшения коллатерального кровотока. АК улучшают диастолическую функцию миокарда у больных ИБС и АГ как за счет уменьшения зон дискинезии (из–за антиишемического действия), так и за счет снижения постнагрузки (из–за снижения АД). Особенно показаны АК пациентам с вазоспастической (вариантной) стенокардией.

Дигидропиридиновые АК являются препаратами первого ряда в лечении хронического легочного сердца. Это связано с их способностью снижать сопротивление легочных сосудов и уменьшать давление в легочной артерии. Амлодипин и фелодипин при использовании в эквивалентных дозах снижают давление в легочной артерии. Для лечения хронического легочного сердца используются максимально переносимые дозы дигидропиридиновых АК. По этой причине предпочтительнее использование пролонгированных АК, что позволит уменьшить выраженность таких побочных реакций, как тахикардия, системная гипотония, покраснение лица, отеки ног. Дозу АК следует титровать, начиная лечение с небольшой дозировки, постепенно увеличивая ее до максимально переносимой. Дозу АК следует подбирать, учитывая давление в легочной артерии, измеренное при ЭхоКГ–исследовании или при катетеризации правых отделов сердца.

Антагонисты кальция показаны также при наличие заболеваний периферических артерий, ХОБЛ и бронхиальной астмы.

Противопоказания для назначения антагонистов кальция обусловлены их неблагоприятными эффектами на функции миокарда (брадикардический, снижение сократимости миокарда — верапамил и дилтиазем) и гемодинамику, особенно при острых состояниях, сопровождающихся склонностью к гипотонии и повышенной активностью симпатоадреналовой системы (дигидропиридины).

Нифедипин короткого действия рекомендуется применять в средних или небольших дозах. Целесообразно использовать его в комбинации с β-адреноблокаторами. Следует избегать назначения производных дигидропиридина и их препаратов — при нестабильной стенокардии, короткого действия — при любой форме стенокардии. Сочетание коротко действующих производных дигидропиридина и нитратов приводит к усугублению неблагоприятных эффектов, связанных с избыточной вазодилятацией.

Сочетание с бета-адреноблокаторами желательно при применении производных дигидропиридина. При применении дилтиазема, и особенно верапамила, высок риск усугубления неблагоприятных эффектов, свойственных каждому из ЛС в отдельности (угнетение функции синусового узла, атриовентрикулярной проводимости, отрицательный инотропный эффект). Поэтому такое сочетание ЛС используют крайне редко с особой осторожностью только у больных с нормальной сократительной способностью левого желудочка, нормальной атриовентрикулярной проводимостью и функцией синусового узла или не используют вовсе. В/в введение верапамила у больных, недавно принимавших бета-блокаторы (и наоборот), может привести к асистолии.

Пожилым пациентам антагонисты кальция следует назначать в низких дозах, учитывая снижение метаболизма этих ЛС в печени. При изолированной систолической гипертонии и склонности к брадикардии желательно назначать дигидропиридиновые производные пролонгированного действия. У беременных антагонисты кальция относятся к категории С.

Побочные эффекты являются общими для всех антагонистов кальция:

• эффекты, связанные с периферической вазодилатацией: головная боль, гиперемия кожных покровов лица и шеи, сердцебиение, отеки голеней, артериальная гипотония;
• нарушения проводимости: брадикардия, атриовентрикулярные блокады;
• желудочно-кишечные расстройства: запоры, диарея.

Частота возникновения отдельных побочных эффектов зависит от особенностей действия использующегося ЛС. При приеме короткодействующей лекарственной формы нифедипина наряду с артериальной гипотонией возможны появление тахикардии, возникновение или усугубление ишемии миокарда; при использовании длительно действующих производных дигидропиридина, верапамила и дилтиазема такой реакции не возникает. Выраженная артериальная гипотония чаще развивается при внутривенном введении или применении высоких доз ЛС. Появление отеков голеней, как правило, связано с дилатацией артериол и не является проявлением сердечной недостаточности. Они уменьшаются при снижении дозы ЛС, однако часто проходят и без изменения терапии при ограничении физической активности.

При передозировке антагонистов кальция используют внутривенные инфузии хлорида кальция.

Антагонисты кальция оказывают выраженное сосудорасширяющее действие и обладают следующими основными эффектами:

• антиангинальный, антиишемический;
• гипотензивный;
• органопротективный (кардиопротективный, нефропротективный);
• антиатерогенный;
• антиаритмический;
• снижение давления в легочной артерии и дилатация бронхов — некоторые антагонисты кальция (дигидропиридины);
• снижение агрегации тромбоцитов.

Антиангинальный эффект связан как с прямым действием антагонистов кальция на миокард и коронарные сосуды, так и с их влиянием на периферическую гемодинамику. Блокируя поступление ионов кальция в кардиомиоцит, они снижают превращение связанной с фосфатами энергии в механическую работу, уменьшая таким образом способность миокарда развивать механическое напряжение, а следовательно, и снижая его сократимость. Антиангинальный эффект блокаторов кальциевых каналов обеспечивается также выраженным расширением коронарных сосудов (в результате снижения поступления ионов кальция в гладкие мышцы сосудов), что повышает доставку к сердцу кислорода.

Блокаторы кальциевых каналов улучшают субэндокардиальный кровоток и, возможно, увеличивают коллатеральное кровообращение (антиспастический эффект) и коронарный кровоток. Благодаря этому увеличивается снабжение миокарда кислородом, а влияние на периферические артерии (артериальная вазодилатация) приводит к снижению периферического сопротивления и АД (уменьшение посленагрузки), что уменьшает работу сердца и потребность миокарда в кислороде. В таком случае антиангинальный эффект сочетается с кардиопротективным (например, во время ишемии миокарда, в механизме которого лежит предотвращение нагрузки кардиомиоцитов ионами кальция). Частота сердечных сокращений под влиянием блокаторов кальциевых каналов изменяется неоднозначно. Это связано с тем, что последние оказывают прямое отрицательное хронотропное действие на сердце, которое в той или иной степени нивелируется рефлекторной тахикардией, возникающей в ответ на гипотензивное действие препаратов.

Гипотензивный эффект антагонистов кальция связан с периферической вазодилатацией, при этом происходит не только снижение АД, но и повышается приток крови к жизненно важным органам — сердцу, головному мозгу, почкам. Гипотензивный эффект сочетается с умеренным натрийуретическим и диуретическим эффектами, что приводит к дополнительному снижению сосудистого сопротивления и объема циркулирующей крови. Кроме того, антагонисты кальция оказывают благоприятное влияние на морфологические изменения в сосудах и других органах-мишенях АГ.

Кардиопротективный эффект антагонистов кальция у пациентов с артериальной гипертонией связан с их способностью приводить к регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка и улучшению диастолической функции миокарда. В основе этих эффектов лежит гемодинамическое действие (снижение посленагрузки) и уменьшение перегрузки кардиомиоцитов ионами кальция. В результате снижения АД антагонисты кальция могут оказывать триггерное влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую и симпато-адреналовую системы, приводя к развитию побочных эффектов и, как следствие, плохой переносимости.

Особенно это свойственно короткодействующим формам нифедипина (не рекомендованы для долгосрочной терапии артериальной гипертензии). Лекарственные формы дигидропиридинов пролонгированного действия, благодаря медленному увеличению плазменной концентрации, не вызывают активации контррегуляторных механизмов и показывают лучшую переносимость.

Нефропротективный эффект антагонистов кальция связан с устранением вазоконстрикции почечных сосудов и повышении почечного кровотока. Кроме того, антагонисты кальция увеличивают скорость клубочковой фильтрации (табл. 2.4).

В результате внутрипочечного перераспределения кровотока увеличивается Na⁺-урез, дополняющий гипотензивное действие антагонистов кальция. Антагонисты кальция эффективны также при начальных проявлениях нефроангиосклероза и благодаря способности подавлять пролиферацию клеток мезангиума осуществляют нефропротекцию. К другим механизмам нефропротективного эффекта антагонистов кальция относятся торможение почечной гипертрофии и предотвращение нефрокальциноза благодаря уменьшению перегрузки клеток почечной паренхимы ионами кальция.

Антиатерогенный эффект антагонистов кальция обусловлен:

• ↓ адгезии моноцитов;
• ↓ пролиферации и миграции ГМК;
• ↓ депонирования эфиров холестерина;
• ↑ оттока холестерина;
• ↓ агрегации тромбоцитов;
• ↓ высвобождения факторов роста;
• ↓ продукции супероксида;
• ↓ перекисного окисления липидов;
• ↓ синтеза коллагена.

Верапамил и дилтиазем обладают тропностью действия одновременно к миокарду и сосудам, дигидропиридины отличаются большей тропностью к сосудам, причем у некоторых из них имеется избирательная тропность к коронарным (нисолдипин) или мозговым сосудам (нимодипин).

Подобная тканевая селективность антагонистов кальция обусловливает различие их эффектов:

• умеренная вазодилатация у верапамила, который обладает отрицательным хронотропным, дромотропным и инотропным эффектами;
• выраженная вазодилатация у нифедипина и других дигидропиридинов, которые практически не оказывают влияния на автоматизм, проводимость и сократимость миокарда;
• фармакологические эффекты дилтиазема занимают промежуточное положение.