C01DAОрганические нитраты

Органические нитраты

Нитраты, или нитровазодилататоры (НВД), — группа лекарственных средств (ЛС), обладающих вазодилатирующими свойствами и различающихся между собой по химической структуре. Их объединяет общий механизм действия: в результате сложных химических преобразований нитраты превращаются в оксид азота (NO) — вещество, являющееся аналогом так называемого зависимого от эндотелия релаксирующего фактора. NO активирует гуанилатциклазу, в результате чего образуется циклический гуанозинмонофосфат, который обладает способностью расслаблять гладкомышечные клетки сосудов.

Из органических нитратов в настоящее время в клинике используют три ЛС: нитроглицерин (НГ), изосорбида динитрат (ИД) и изосорбида мононитрат (ИМН), являющийся естественным метаболитом ИД. 

Механизм действия

Общий механизм действия нитратов заключается в образовании в организме NO, который определяет фармакологическую активность ЛС. Тем не менее между различными препаратамиэтой группы могут наблюдаться весьма значительные различия в эффективности, что обусловлено рядом причин.

Во-первых, биодоступность (т.е. полнота попадания ЛС в системный кровоток) различных препаратов НВД и различных лекарственных форм значительно различаются.

Во-вторых, эффект НВД зависит не только от концентрации ЛС в крови, но и от скорости ее изменения. Так, лекарственные формы НВД, дающие резкий подъем концентрации ЛС в крови (например, таблетки НГ для приема под язык и аэрозоли) по выраженности эффекта существенно превосходят лекарственные формы, обеспечивающие постепенное повышение концентрации препарата в крови (классический пример — так называемые трансдермальные лекарственные формы нитратов).

В-третьих, механизм образования NO при применении различных НВД различен. Так, для образования NO при использовании ИД, ИМН и НГ требуется наличие сульфгидрильных групп (SH- групп). При регулярном приеме нитратов запасы SH- групп истощаются, вследствие чего фармакологическое действие может ослабевать. Это является одним (но далеко не единственным) из механизмов развития толерантности к нитратам. Для образования NO при применении молсидомина наличия SH- групп не требуется, поэтому развитие толерантности к этому ЛС может быть выражено не столь сильно, как к органическим нитратам.

При применении нитратов наблюдается расширение сосудов (в первую очередь сосудов венозного русла), что приводит к депонированию крови в венах и снижению так называемой преднагрузки на сердце, а также уменьшению конечного диастолического давления в левом желудочке и снижению потребности миокарда в кислороде. Именно этим объясняется наличие у НВД антиишемического и антиангинального действия у больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Определенную роль в этом действии играет и прямое расширяющее действие НВД на коронарные артерии. Сосудорасширяющее действие НВД объясняет их эффективность у больных с застойной сердечной недостаточностью.

Нитроглицерин является представителем группы нитратов (эфир азотной кислоты и глицерина). Долгое время считали, что в основе его действия лежит увеличение коронарного кровотока за счет прямого миотропного коронарорасширяющего действия. Однако катетеризация коронарного синуса у больных стенокардией показала, что при сублингвальном введении нитроглицерин почти не повышает коронарный кровоток, хотя крупные сосуды и расширяются. Вместе с тем нитроглицерин, вводимый непосредственно в левую коронарную артерию, у многих пациентов увеличивал кровоток в коронарном синусе, но не устранял приступ стенокардии, вызванный нагрузкой. Последующее введение нитроглицерина в вену давало желаемый эффект. Из этих данных следует, что антиангинальный эффект нитроглицерина в значительной степени связан с его экстракардиальным влиянием. Основной причиной устранения приступа стенокардии являются снижение нитроглицерином венозного, а также артериального давления и соответственно уменьшение венозного возврата и сопротивления току крови и в итоге понижение пред- и постнагрузки на сердце. В свою очередь это ведет к уменьшению работы сердца и его потребности в кислороде. В этих условиях имеющийся уровень кровоснабжения и оксигенации становится вполне адекватным и состояние гипоксии устраняется. По чувствительности сосудов к нитроглицерину они располагаются в следующем порядке: вены> артерии> артериолы и капиллярные сфинктеры. В отношении механизма релаксации гладких мышц сосудов показано, что нитроглицерин действует подобно эндотелиальному релаксирующему фактору (NO). В организме из нитроглицерина (и других нитратов) высвобождается окись азота, из которой образуются S-нитрозотиолы. Эти соединения активируют растворимую цитозольную гуанилатциклазу. Последнее вызывает снижение содержания цитозольных свободных ионов Ca2+, что приводит к релаксации гладких мышц сосудов. Нитроглицерин улучшает кровоснабжение ишемизированного участка миокарда. Это происходит благодаря ряду эффектов. Так, уменьшение диастолического напряжения стенки желудочков улучшает кровоснабжение субэндокардиальной части миокарда. Положительную роль играет уже отмеченное расширение крупных коронарных сосудов. Особенно благоприятное значение имеет их расширение на месте окклюзии. Кроме того, установлено, что нитроглицерин улучшает коллатеральное кровообращение, а также блокирует центральные звенья рефлексов, вызывающих сужение коронарных сосудов.

Фармакокинетика

Под привыканием, или толерантностью, понимают ослабление эффекта ЛС при регулярном его применении. Степень развития привыкания к нитратам в значительной степени варьирует у разных больных. Так, при регулярном приеме обычных таблеток изосорбида динитрата (нитросорбида) по 10—20 мг 4 р/сут в течение 1 мес полная потеря эффекта наступает у 10—15% больных со стабильной стенокардией напряжения (развитие полного привыкания). У 60—70% больных эффект ЛС существенно уменьшается, но остается клинически значимым (развитие частичного привыкания). У 10—15% больных эффект препарата остается неизменным (отсутствие привыкания).

В среднем привыкание к нитратам тем более выражено, чем более длительно и постоянно поддерживается концентрация ЛС в крови. Поэтому при применении трансдермальных лекарственных форм нитратов, поддерживающих равномерные концентрации ЛС в течение всех суток, очень быстро может наступить развитие привыкания. Такая же ситуация наблюдается при попытке добиться постоянного эффекта нитрата в течение всех суток при приеме лекарственных форм нитратов короткого действия или умеренно пролонгированного действия несколько раз в день.

Толерантность к нитратам иногда может развиться очень быстро — в течение нескольких дней или даже часов. Это наблюдается в тех случаях, когда длительно поддерживается равномерная концентрация ЛС. Например, нередко при внутривенном введении нитратов в блоках интенсивной терапии первые признаки ослабления эффекта появляются уже через 10—12 ч после начала введения. Привыкание к нитратам обратимо и при отмене ЛС чувствительность к нему обычно восстанавливается в течение нескольких дней. Если концентрация нитрата в крови в течение суток колеблется и создается период, в течение которого нитрат в организме отсутствует или присутствует в очень небольшой концентрации (этот период называется периодом, свободным от действия нитрата), то в течение этого периода чувствительность к нитрату успевает восстановиться, и привыкание не развивается или развивается в небольшой степени. Показано, что если в течение суток период, свободный от действия нитрата, составляет 6—8 ч, то риск развития привыкания относительно невелик. На этой закономерности основан принцип предупреждения развития привыкания к нитратам — метод их прерывистого применения.

Для восстановления чувствительности к нитратам необходимо:

  • Кратковременно увеличить дозу ЛС. Как правило, повышение дозы нитрата способствует восстановлению эффекта. Однако нередко это приводит к развитию привыкания и к вынужденному увеличению дозы ЛС через некоторое время.
  • Назначить в дополнение к нитрату другой препарат, обладающий способностью потенцировать действие нитратов. Этого можно добиться с помощью назначения так называемых доноров SH- групп (простейшим представителем которых является метионин) или ингибиторов АПФ — каптоприла, эналаприла и др.
  • Отменить нитрат и назначить вместо него антиангинальное ЛС с другим механизмом действия (не из группы НВД). Отменять нитрат следует постепенно (в течение 2—3 дней, чтобы не вызвать появления синдрома отмены. Необходимо иметь в виду, что назначение одного нитрата вместо другого (например, препарата ИД или ИМН вместо препарата НГ) не может решить проблему, поскольку привыкание развивается ко всем ЛС этой группы. После нескольких дней отмены чувствительность к нитратам обычно восстанавливается, их можно назначать вновь, но уже таким образом, чтобы свести риск развития привыкания к минимуму.

Основным методом профилактики развития толерантности к нитратам является их прерывистое назначение:

  • Применение ЛС эпизодически, только в тех случаях, когда у больного имеется потребность в них. Для больных стабильной стенокардией напряжения такой способ предполагает применение ЛС непосредственно перед ситуациями, способными вызвать появление приступа, в частности перед предполагаемыми физическими нагрузками. Данный способ приема нитратов называют спорадическим. Он удобен и эффективен лишь для больных с относительно нетяжелым течением стенокардии (I или II функционального класса — ФК). Для спорадического приема нитратов весьма удобны ЛС, дающие быстрый, выраженный и короткий эффект, например сублингвальные или буккальные лекарственные формы. Очень удобны для этих целей аэрозоли НГ и ИД.
  • Назначение нитратов таким образом, чтобы создать эффект в дневное время (т.е. когда у больных стабильной стенокардией напряжения имеется потребность в ЛС) и не создавать эффект в ночное время (когда потребность в препарате у больных стабильной стенокардией напряжения отсутствует). 

Одновременный прием некоторых ЛС вместе с нитратами может способствовать предотвращению развития привыкания. Таким действием могут обладать ингибиторы АПФ, доноры SH- групп, диуретики.

Место в терапии

Нитроглицерин расширяет также сосуды мозга, внутренних органов, сетчатки. Являясь спазмолитиком миотропного действия, он уменьшает тонус гладких мышц внутренних органов (пищеварительного тракта, бронхиол и др.). Из нежелательных эффектов он может вызывать рефлекторную тахикардию (компенсаторная реакция, связанная с падением артериального давления), головную боль, головокружение. Эти явления особенно выражены после первых приемов препарата. Интенсивность головной боли в последующем снижается и она перестает возникать. Нитраты используют для лечения практически всех форм ИБС. Наличие выраженной антиангинальной и антиишемической активности позволяет с успехом использовать эти ЛС для профилактики и купирования ангинальных приступов у больных стабильной стенокардией напряжения. При их приеме значительно увеличивается переносимость физической нагрузки, уменьшается количество приступов стенокардии. В целом антиангинальная эффективность нитратов при стабильной стенокардии напряжения сопоставима с эффективностью антиангинальных ЛС других групп (антагонистов кальция, β- блокаторов). Однако следует отметить, что клиническая эффективность нитратов при стенокардии напряжения в значительной степени зависит от того, какой ЛС, в какой дозе и лекарственной форме используется, а также от схемы его применения. Нитраты как антиангинальные ЛС используют также для лечения нестабильной стенокардии, вазоспастической стенокардии. В виде внутривенных лекарственных форм нитраты обычно назначают при остром инфаркте миокарда (ИМ).

При назначении нитратов больным стабильной стенокардией напряжения отмечается улучшение переносимости физической нагрузки, уменьшение частоты приступов стенокардии, снижение потребности в применении НГ для купирования приступов стенокардии. Объективизировать действие нитратов (как и других антиангинальных ЛС) лучше с помощью пробы с дозированной физической нагрузкой на тредмиле или велоэргометре. Такая проба, проведенная на фоне действия эффективной дозы нитратов, выявляет увеличение продолжительности нагрузки и объема выполненной работы при ней, а также уменьшение признаков ишемии миокарда.

В случае отсутствия возможности оценить эффективность лечения антиангинальными ЛС с помощью проб с нагрузкой, рекомендуется применять косвенный метод оценки. Эффективные дозы нитратов в среднем вызывают снижение систолического АД (САД) в состоянии покоя на 15—25 мм рт. ст. Если САД снижается в меньшей степени, то действие препарата, как правило, недостаточное, если в большей степени, то возрастает риск появления побочных эффектов. Измерив САД до приема ЛС, необходимо повторить эту же процедуру во время предполагаемого максимума его действия (после применения лекарственных форм пролонгированного действия он наступает обычно через 2—3 ч) и оценить выраженность эффекта.

Использование нитратов при стенокардии напрямую зависит от ее функционального класса. При стенокардии напряжения I ФК, когда приступы возникают предсказуемо, при значительных физических нагрузках нет никакой необходимости в постоянной терапии. Назначают нитраты короткого действия перед событиями, способными вызывать появление приступа стенокардии, в первую очередь перед физическими нагрузками. Для этого весьма удобны аэрозольные формы НГ и ИД, обладающие быстрым, выраженным и относительно коротким эффектом.

При стенокардии II ФК нитраты также назначают перед предполагаемыми физическими нагрузками в виде лекарственных форм короткого действия. Однако когда такие больные поддерживают достаточно высокий уровень физической активности, то приступы стенокардии возникают у них достаточно часто. В таких случаях целесообразнее назначать ЛС умеренно пролонгированного действия и значительно пролонгированного действия на весь период физической активности. Если приступы стенокардии возникают только при ходьбе и не возникают в остальное время, то имеет смысл назначать нитраты умеренно пролонгированного действия за полчаса до выхода.

При стенокардии напряжения III ФК нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить действие ЛС в течение дня. Для этого особенно удобны нитраты длительного действия, дающие эффект длительностью до 10—12 ч, сохраняющийся в течение всего периода физической активности.

При стенокардии напряжения IV ФК требуется постоянный прием нитратов для обеспечения эффекта в течение всех суток. Для этого удобнее всего назначать нитраты значительно пролонгированного действия 2 р/сут — утром и вечером. Такого же принципа назначения нитратов следует придерживаться в случае развития нестабильной стенокардии.

Переносимость и побочные эффекты

Побочные эффекты действия нитратов связаны с их способностью вызывать расширение сосудов. Чаще всего они проявляются головной болью, иногда достаточно интенсивной. При первом приеме нитратов головная боль появляется у большинства больных, при регулярном приеме она совсем проходит или ее интенсивность значительно уменьшается. Однако у некоторых больных при регулярном приеме нитратов интенсивность головной боли не уменьшается (как правило, у таких больных в анамнезе выявляются травмы головы); в этих случаях от приема нитратов приходится отказываться.

Выраженность головной боли в принципе не зависит от того, какое ЛС из группы нитратов применялось. Однако, по-видимому, есть некоторая зависимость головной боли от применяемой лекарственной формы – выраженность головной боли при применении изосорбида динитрата средней продолжительности действия (нитросорбид), назначаемого 3 р/сут существенно больше, чем при применении изосорбида мононитрата пролонгированного действия (оликард), назначаемого 1 р/сут.

При избыточном сосудорасширяющем эффекте нитраты могут вызывать головокружение, слабость, тошноту. При значительном снижении АД может возникать коллаптоидное состояние. В последнем случае больного следует в первую очередь уложить, придать ногам приподнятое положение. Эта процедура значительно уменьшает выраженность сосудорасширяющего эффекта нитратов и практически всегда приводит к улучшению состояния. Коллапс в ответ на прием нитратов возникает обычно у больных, ранее их не принимавших, либо в тех случаях, когда у больных был длительный перерыв в приеме нитратов. В редких случаях препараты могут вызывать метгемоглобинемию, однако это действие возможно лишь при применении их в дозах, в десятки раз превышающих терапевтические.

Противопоказания и предостережения

Большинство противопоказаний к назначению нитратов являются относительными. Их следует с осторожностью назначать людям с пониженным АД, однако у пациентов со стабильной гемодинамикой четкой границы АД, ниже которой нитраты назначать нельзя, не существует. У больных с нестабильным состоянием гемодинамики, например при ИМ, осложненным кардиогенным шоком, острой левожелудочковой недостаточности и т.д. препараты следует назначать с большой осторожностью. Применение нитратов противопоказано при повышенном внутричерепном давлении, кровоизлиянии в мозг, а а также может ухудшить состояние больных с выраженным пролабированием митрального клапана и увеличить степень регургитации у них. При обструктивной гипертрофической кардиомиопатии применение нитратов может увеличить степень обструкции и значительно ухудшить состояние больных, в связи с чем использование их у таких пациентов нежелательно.

Применение нитратов показано при открытоугольной форме глаукомы, поскольку они способны  снижать внутриглазное давление. При закрытоугольной форме глаукомы нитраты не влияют на внутриглазное давление, однако и при этой форме заболевания они не могут считаться противопоказанными.

Механизм действия

Общий механизм действия нитратов заключается в образовании в организме NO, который определяет фармакологическую активность ЛС. Тем не менее между различными препаратамиэтой группы могут наблюдаться весьма значительные различия в эффективности, что обусловлено рядом причин.

Во-первых, биодоступность (т.е. полнота попадания ЛС в системный кровоток) различных препаратов НВД и различных лекарственных форм значительно различаются.

Во-вторых, эффект НВД зависит не только от концентрации ЛС в крови, но и от скорости ее изменения. Так, лекарственные формы НВД, дающие резкий подъем концентрации ЛС в крови (например, таблетки НГ для приема под язык и аэрозоли) по выраженности эффекта существенно превосходят лекарственные формы, обеспечивающие постепенное повышение концентрации препарата в крови (классический пример — так называемые трансдермальные лекарственные формы нитратов).

В-третьих, механизм образования NO при применении различных НВД различен. Так, для образования NO при использовании ИД, ИМН и НГ требуется наличие сульфгидрильных групп (SH- групп). При регулярном приеме нитратов запасы SH- групп истощаются, вследствие чего фармакологическое действие может ослабевать. Это является одним (но далеко не единственным) из механизмов развития толерантности к нитратам. Для образования NO при применении молсидомина наличия SH- групп не требуется, поэтому развитие толерантности к этому ЛС может быть выражено не столь сильно, как к органическим нитратам.

При применении нитратов наблюдается расширение сосудов (в первую очередь сосудов венозного русла), что приводит к депонированию крови в венах и снижению так называемой преднагрузки на сердце, а также уменьшению конечного диастолического давления в левом желудочке и снижению потребности миокарда в кислороде. Именно этим объясняется наличие у НВД антиишемического и антиангинального действия у больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Определенную роль в этом действии играет и прямое расширяющее действие НВД на коронарные артерии. Сосудорасширяющее действие НВД объясняет их эффективность у больных с застойной сердечной недостаточностью.

Нитроглицерин является представителем группы нитратов (эфир азотной кислоты и глицерина). Долгое время считали, что в основе его действия лежит увеличение коронарного кровотока за счет прямого миотропного коронарорасширяющего действия. Однако катетеризация коронарного синуса у больных стенокардией показала, что при сублингвальном введении нитроглицерин почти не повышает коронарный кровоток, хотя крупные сосуды и расширяются. Вместе с тем нитроглицерин, вводимый непосредственно в левую коронарную артерию, у многих пациентов увеличивал кровоток в коронарном синусе, но не устранял приступ стенокардии, вызванный нагрузкой. Последующее введение нитроглицерина в вену давало желаемый эффект. Из этих данных следует, что антиангинальный эффект нитроглицерина в значительной степени связан с его экстракардиальным влиянием. Основной причиной устранения приступа стенокардии являются снижение нитроглицерином венозного, а также артериального давления и соответственно уменьшение венозного возврата и сопротивления току крови и в итоге понижение пред- и постнагрузки на сердце. В свою очередь это ведет к уменьшению работы сердца и его потребности в кислороде. В этих условиях имеющийся уровень кровоснабжения и оксигенации становится вполне адекватным и состояние гипоксии устраняется. По чувствительности сосудов к нитроглицерину они располагаются в следующем порядке: вены> артерии> артериолы и капиллярные сфинктеры. В отношении механизма релаксации гладких мышц сосудов показано, что нитроглицерин действует подобно эндотелиальному релаксирующему фактору (NO). В организме из нитроглицерина (и других нитратов) высвобождается окись азота, из которой образуются S-нитрозотиолы. Эти соединения активируют растворимую цитозольную гуанилатциклазу. Последнее вызывает снижение содержания цитозольных свободных ионов Ca2+, что приводит к релаксации гладких мышц сосудов. Нитроглицерин улучшает кровоснабжение ишемизированного участка миокарда. Это происходит благодаря ряду эффектов. Так, уменьшение диастолического напряжения стенки желудочков улучшает кровоснабжение субэндокардиальной части миокарда. Положительную роль играет уже отмеченное расширение крупных коронарных сосудов. Особенно благоприятное значение имеет их расширение на месте окклюзии. Кроме того, установлено, что нитроглицерин улучшает коллатеральное кровообращение, а также блокирует центральные звенья рефлексов, вызывающих сужение коронарных сосудов.