Флувастатин

АТХ-классификация

C10AA04 Флувастатин

Фармако-терапевтические группы

Гиполипидемическое средство - гмг-коа-редуктазы ингибитор

Фармдействие

Синтетическое гиполипидемическое средство, оказывает гипохолестеринемическое действие. Является конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, превращающей ГМГ-КоА в мевалонат - предшественник стеролов, в частности холестерина. Флувастатин осуществляет свое основное действие в печени, представляет собой рацемат 2 эритроэнантиомеров, один из которых обладает фармакологической активностью. Подавление синтеза холестерина уменьшает его концентрацию в клетках печени, что стимулирует образование рецепторов к ЛПНП и тем самым увеличивает захват циркулирующих частиц ЛПНП гепатоцитами. Конечным результатом действия является снижение в плазме общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и ТГ, а также повышение холестерина ЛПВП. Не обладает мутагенным эффектом. Эффект отмечается через 2 нед, достигает максимальной выраженности в пределах 4 нед от начала лечения и сохраняется на протяжении всей терапии. Эффективен при назначении в качестве монотерапии. У пациентов с ИБС с сопутствующей гиперхолестеринемией (Хс-ЛПНП 115-190 мг/дл) применение флувастатина в дозе 40 мг/сут в течение 2.5 лет приводит к замедлению прогрессирования коронарного атеросклероза. В настоящее время нет данных о применении флувастатина у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Фармакокинетика

Cmax, AUC, T1/2 флувастатина зависят от лекарственной формы, времени приема пищи, содержания жиров в пище, длительности приема препарата и индивидуальных особенностей метаболизма. Абсорбция - быстрая и полная (более 90%), прием пищи снижает ее скорость. После приема внутрь таблеток ретард всасывание флувастатина происходит на 60% медленнее, при этом среднее время удержания препарата в плазме возрастает примерно на 4 ч. Биодоступность - 19-29%. Объем распределения - 330 л. Связь с белками плазмы - более 98%. TCmax - 0.5-0.7 ч. Проникает в молоко в значительных количествах (соотношение концентрации препарата в молоке по отношению к концентрации в плазме составляет 2:1). Метаболизируется в печени (в процессе бета-окисления, N-дезалкилирования, гидроксилирования и конъюгации с глюкуроновой кислотой), подвергается интенсивному метаболизму при "первом прохождении" через печень до поступления в системный кровоток. Существует вероятность кумуляции препарата у больных с печеночной недостаточностью. Выводится в виде метаболитов через желчные пути - 93%, с мочой - 6%, в неизмененном виде - 2%. Пути метаболизма флувастатина не связаны с цитохромом P450, и метаболизм практически не изменяется под действием ЛС, влияющих на систему цитохрома P450. Основные компоненты, циркулирующие в крови: флувастатин и фармакологически неактивный метаболит - N-дезизопропил-пропионовая кислота. Гидроксилированные метаболиты обладают фармакологической активностью, но в системный кровоток они не поступают. Плазменный клиренс составляет 1800+/-800 мл/мин. После однократного приема внутрь 40 мг T1/2 в конечной фазе составляет 2.3+/-0.9 ч. После однократного приема ретардной формы - 80 мг натощак T1/2 - 7+/-3.8 ч. Концентрация в плазме не зависит от пола или возраста больного, вместе с тем выявлен более выраженный эффект у женщин и пациентов пожилого возраста.

Показания

Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная, типы тип IIa, IIb и смешанный по классификации Фредериксона) - при неэффективности диетотерапии у пациентов с повышенным риском развития коронарного атеросклероза,
комбинированная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия, не поддающаяся коррекции специальной диетой и физической нагрузкой,
коронарный атеросклероз на фоне ИБС.

Противопоказания

Гиперчувствительность, "острые" заболевания печени, повышение активности "печеночных" трансаминаз, беременность, период лактации; детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
С осторожностью. Алкоголизм, заболевания печени в анамнезе; состояния с высоким риском вторичной почечной недостаточности и рабдомиолиза - тяжелые нарушения электролитного баланса, эндокринные и метаболические нарушения, артериальная гипотензия, тяжелые острые инфекции, миопатия, неконтролируемые судороги, обширные хирургические вмешательства, травма, состояния после трансплантации органов на фоне иммунодепрессивной терапии.
Категория действия на плод. X

Дозирование

Внутрь, вечером или перед сном, независимо от приема пищи. Капсулы/таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Перед началом лечения больного нужно перевести на стандартную гипохолестериновую диету, которую необходимо соблюдать и во время лечения.
Начальная доза - 20-40 мг или 80 мг 1 раз в сутки (дозы 40 и 80 мг можно принимать в 2 и 3 приема, соответственно). В легких случаях заболевания может быть достаточной доза 20 мг/сут.
Начальную дозу следует подбирать индивидуально, с учетом исходной концентрации холестерина/ЛПНП и поставленной цели терапии. Коррекцию дозы препарата проводят в зависимости от достигнутого эффекта, с интервалом не менее 4 нед.

Побочные эффекты

Частота встречаемости побочных эффектов: возникающие часто - более 10%, иногда - 1-10%, редко - от 0.001-1%, очень редко - менее 0.001%.
Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, тошнота, абдоминальная боль; очень редко - гепатит.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; иногда -парестезии, гипестезия, дизестезия.
Аллергические реакции: редко - сыпь, крапивница; очень редко - экзема, дерматит, буллезная экзантема, ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром.
Со стороны органов кроветворения: очень редко - тромбоцитопения. Со стороны ССС: васкулит.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко - миалгия, мышечная слабость, миопатия; очень редко - миозит, рабдомиолиз. Лабораторные показатели: повышение активности "печеночных" трансаминаз в 3 раза и более (1-2%), КФК более чем в 5 раз (0.3-1%).
Передозировка. Лечение: симптоматическое (поддержание жизненно важных функций организма) следует вызвать рвоту, промыть желудок, назначение активированного угля, необходим контроль функции печени и активности КФК; специфического антидота не существует, гемодиализ неэффективен.

Взаимодействие

Существенных различий в гиполипидемическом действии флувастатина при назначении во время вечернего приема пищи или через 4 ч после него не наблюдалось. Флувастатин не взаимодействует с грейпфрутовым соком (равно как и с ЛС, являющимися субстратами для изофермента CYP3A4).
Колестирамин и колестипол снижают биодоступность. Во избежание снижения всасывания флувастатина его следует назначать не ранее 4 ч после приема секвестрантов желчных кислот (например колестирамина). При одновременном назначении флувастатина с безафибратом, гемфиброзилом, ципрофибратом или никотиновой кислотой каких-либо клинически значимых изменений биодоступности этих ЛС не отмечено. Одновременное назначение с ингибиторами изоферментов цитохрома CYP3A4 (итраконазол и эритромицин) оказывает очень незначительное влияние на биодоступность флувастатина (поскольку CYP3A4 не играет сколько-нибудь существенной роли в метаболизме флувастатина, можно ожидать, что и др. ингибиторы этого изофермента - кетоконазол, циклоспорин не будут оказывать влияния на его кинетику). Циметидин, ранитидин или омепразол клинически незначимо увеличивают биодоступность флувастатина.
Рифампицин снижает биодоступность флувастатина примерно на 50% (в настоящее время нет убедительных клинических свидетельств изменения активности флувастатина при его назначении больным, получающим длительное лечение рифампицином, тем не менее для достижения необходимого эффекта может потребоваться соответствующая коррекция его дозы).
Значительно снижает Cmax рифампицина на 59%, AUC - на 51%, увеличивает его плазменный клиренс на 95%.
У больных, получавших стабильные поддерживающие дозы циклоспорина, не отмечено клинически значимого повышения биодоступности флувастатина, назначаемого в суточной дозе до 40 мг. Флувастатин в свою очередь не оказывает влияния на концентрацию циклоспорина в крови. Изменения фармакокинетики фенитоина при одновременном назначении флувастатина невелики и клинически незначимы, при использовании комбинации проводят мониторирование концентраций фенитоина в плазме, изменять дозу флувастатина не требуется.
У больных сахарным диабетом типа 2, получающих лечение производными сульфонилмочевины (глибенкламид, толбутамид), присоединение к терапии флувастатина не приводит к клинически значимым изменениям концентрации глюкозы в крови.
Может вызвать повышение концентрации дигоксина, однако при одновременном применении не отмечено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий с пропранололом, дигоксином или лозартаном. В комбинации с варфарином и др. производными кумарина возрастает риск кровотечения и/или увеличения протромбинового времени (рекомендуется контролировать протромбиновое время в начале назначения флувастатина, при изменении дозы или его отмене).

Особые указания

Перед началом лечения и периодически в процессе лечения рекомендуется проводить функциональные "печеночные" тесты. Если активность АСТ или АЛТ в 3 раза превышает верхнюю границу нормы и стойко сохраняется на этом уровне, лечение следует прекратить. У больных, принимаюших ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, описаны случаи развития миопатии, включая миозит и рабдомиолиз. Миопатию можно заподозрить у больных с необъяснимой диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и значительным повышением концентрации КФК, превышающей верхнюю границу нормы более чем в 10 раз. Больным необходимо рекомендовать незамедлительно сообщать о любых мышечных болях, болезненности или слабости мышц, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры тела. При выраженном повышении концентрации КФК, диагностированной миопатии или подозрении на миопатию лечение флувастатином должно быть немедленно прекращено.
В настоящее время нет данных о применении флувастатина у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.
У больных с нарушениями функции почек любой степени тяжести и у пожилых больных нет необходимости проводить коррекцию дозы. Опыт применения флувастатина у лиц моложе 18 лет отсутствует, его нельзя рекомендовать для лечения больных этой группы.
Эксперименты на крысах и кроликах не выявили тератогенного эффекта у флувастатина. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, вероятно, др. биологически активных веществ - производных холестерина, при назначении этих ЛС беременным женщинам они могут нанести вред плоду (если на фоне лечения препаратом этой фармакологической группы наступает беременность, лечение следует прекратить). Следует иметь в виду, что при применении матерями в I триместре беременности ловастатина (ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы) с декстроамфетамином известны случаи рождения детей с деформацией костей, трахеоэзофагеальным свищом, атрезией ануса.
Хорошо контролируемые исследования в отношении применения у детей отсутствуют.
В экспериментах на животных выявлено канцерогенное влияние препарата на желудок и щитовидную железу.
Следует иметь в виду, что одновременное назначение ловастатина (игибитора ГМГ-КоА-редуктазы) с циклоспорином, противогрибковыми ЛС, фибратами (в т.ч. гемфиброзилом), высокими дозами никотиновой кислоты, иммунодепрессантами, макролидами повышает риск развития рабдомиолиза и острой почечной недостаточности, хотя значимых фармакодинамических эффектов при взаимодействии флувастатина с этими препаратами не зарегистрировано.